黃勇 劉俊賓 房好林

作者單位：272011 山東，濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院關(guān)節(jié)創(chuàng)傷外科

在英國(guó)和美國(guó)，每年有超過(guò) 50 萬(wàn)例患者行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù) ( total hip arthroplasty，THA )[1]，而在 2015 年，我國(guó)大約有 40 萬(wàn)例患者行 THA，并且每年以 25%～30% 的速度增長(zhǎng)[2]，但是患者術(shù)后面臨大量出血和較高輸血率的風(fēng)險(xiǎn)[3]。相關(guān) Mate 分析[4-6]、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[7-8]以及大量回顧性研究[9-11]已經(jīng)證實(shí)氨甲環(huán)酸 ( tranexamic acid，TXA ) 在減少出血、血紅蛋白下降以及輸血率方面有著顯著療效。

TXA 是一種廣泛用于止血的抗纖維蛋白溶解藥物，可靜脈注射、局部應(yīng)用或者口服，大多數(shù)研究THA 應(yīng)用 TXA 的文章，都聚焦在靜脈和局部應(yīng)用途徑上[7-8,12]，可能是兩種途徑在避免臨床輸血上有著同樣的療效[13-15]。然而，在當(dāng)前健康預(yù)算和我國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)資金緊張的情況下，尋求一種新的安全的TXA 的臨床用法變得越來(lái)越重要。盡管以前有研究強(qiáng)調(diào)口服 TXA 在臨床費(fèi)用上的優(yōu)勢(shì)，但僅有一篇前瞻對(duì)照試驗(yàn)對(duì) THA 口服應(yīng)用 TXA 做出報(bào)道[16]，此外，少有研究同時(shí)對(duì)口服、靜脈及局部應(yīng)用 TXA 做出直接的比較。因此設(shè)計(jì)一個(gè)前瞻性的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，比較口服、靜脈及局部應(yīng)用 TXA 在 THA 術(shù)后出血、費(fèi)用和藥物安全性上的區(qū)別。

資料與方法

一、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 2016 年 3 月至 2017 年12 月，在我院行髖關(guān)節(jié)手術(shù)者；( 2 ) 明確診斷為股骨頭壞死或者髖關(guān)節(jié)炎；( 3 ) 無(wú)嚴(yán)重的髖關(guān)節(jié)畸形；( 4 ) 無(wú)下肢靜脈血栓；( 5 ) 無(wú)嚴(yán)重內(nèi)科疾病不能手術(shù)；( 6 ) 無(wú)感染性疾病。所有患者均被告知術(shù)中采用 TXA 并簽署知情同意書(shū)者。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：( 1 ) 行翻修手術(shù)者；( 2 ) 行雙側(cè)手術(shù)者或者較為復(fù)雜的髖關(guān)節(jié)截骨矯形術(shù)者；( 3 ) 深靜脈血栓形成病史，肺栓塞史，先天或后天獲得的凝血障礙者；( 4 ) 正在行抗凝治療者，術(shù)前肝或腎功能障礙；( 5 ) 有嚴(yán)重心腦血管疾病者；( 6 ) 酸過(guò)敏者；( 7 ) 拒絕參與者。

二、臨床資料

本研究經(jīng)我院臨床試驗(yàn)與倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，前瞻性納入患者 150 例。

分組與手術(shù)：本研究將研究對(duì)象以數(shù)字表法隨機(jī)分為：口服組 ( 術(shù)前 2 h 服用 TXA 2 g )，靜脈組( 切皮前 5 min 按 20 mg / kg 靜滴 TXA )，局部組 ( 3 g TXA 溶于 150 ml 生理鹽水，分成：3 等份，待髖臼挫好后注入 50 ml TXA 溶液，浸泡 3 min；待股骨髓腔挫好后注入 TXA 溶液 50 ml，浸泡 3 min；余下50 ml 在縫皮前 5 min 注入關(guān)節(jié)腔內(nèi)，術(shù)后夾閉引流管后 2 h 打開(kāi) )。采用雙盲法，所有的治療都是由同一位護(hù)士和一位麻醉師進(jìn)實(shí)施操作的；所有患者均在同一間層流手術(shù)室，由同一組手術(shù)醫(yī)師在全麻下采用前外側(cè)入路行 THA，假體采用同一品牌，術(shù)后均行靜脈鎮(zhèn)痛泵陣痛。

2. 疼痛干預(yù)：所有手術(shù)患者均采用多模式陣痛方式[17]，所有入院患者均于術(shù)前 3 天開(kāi)始口服塞來(lái)昔布 ( 200 mg，2 次 / 天 )；按照 0～10 分疼痛評(píng)分表，對(duì)于術(shù)后疼痛評(píng)分＞4 分的可臨時(shí)給予氨酚雙氫可待因 1 片口服；對(duì)于疼痛評(píng)分＞6 分，患者夜間無(wú)法睡眠者，可加用酮洛酸氨丁三醇注射液 40 mg肌注 ( 睡前 )。

3. 血栓預(yù)防和臨床輸血：對(duì)于血栓的預(yù)防，參照中國(guó)骨科學(xué)會(huì) ( Chinese orthopedic association，COA )血栓預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)，即物理和化學(xué)藥物干預(yù)[7,18-19]，患者入院后常規(guī)行雙下肢靜脈彩超檢查，低分子肝素鈣注射液 ( 0.4 ml：4000 IU ) 皮下注射，每天 1 次，術(shù)后低分子肝素鈣繼續(xù)應(yīng)用，加用下肢氣壓泵，每天2 次，預(yù)防血栓；每天查房時(shí)觀察患者下肢腫脹情況，有無(wú)靜脈血栓形成癥狀，如有癥狀，即行下肢靜脈彩超檢查，確定有無(wú)血栓形成；患者常規(guī)術(shù)后第 7 天復(fù)查下肢靜脈彩超檢查，低分子肝素鈣注射液 ( 0.4 ml：4000 IU，每天 1 次，皮下注射 ) 應(yīng)用到術(shù)后第 35 天；患者如有肺栓塞癥狀，可行肺動(dòng)脈螺旋 CT 檢查。

臨床輸血指征根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生部的指導(dǎo)方針，即患者術(shù)后血紅蛋白水平低于 70 g / L，需要臨床輸血，輸血后 ≥ 80 g / L。但對(duì)于血紅蛋白水平介于70 g / L 和 100 g / L，患者出現(xiàn)貧血癥狀 ( 嚴(yán)重的精神狀態(tài)改變、心悸和或面色蒼白 ) 者，同樣須行臨床輸血。

4. 觀察指標(biāo)：主要指標(biāo)是血紅蛋白下降值 ( 術(shù)前血紅蛋白水平減去術(shù)后最低血紅蛋白水平 )。次要指標(biāo)包括失血量、輸血例數(shù)、住院時(shí)間、TXA 費(fèi)用支出、不良事件以及手術(shù)后凝血功能變化。

血紅蛋白值測(cè)量均由同一位護(hù)士在術(shù)后第 24 h和術(shù)后第 72 h 測(cè)量得到，測(cè)量結(jié)果由研究人員統(tǒng)計(jì)處理。失血量采用納德勒等方法預(yù)測(cè)失血體積，計(jì)算總失血量采用 Gross 公式[20-21]。對(duì)于補(bǔ)液和輸同種異體血患者失血量等于血液 Hct 變化值加上輸血體積[22]。TXA 因劑型、術(shù)前術(shù)中應(yīng)用方式的不同、需要特殊輸液設(shè)備等，由研究人員計(jì)算費(fèi)用支出。

5. 凝血功能檢測(cè)：比較三組患者術(shù)后第 24 h 和術(shù)后第 72 h 血小板計(jì)數(shù)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值以及凝血酶原時(shí)間，計(jì)算術(shù)后凝血功能變化；術(shù)后 1 周行雙下肢血管彩超檢測(cè)有無(wú)血栓形成。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、基線數(shù)據(jù)、主要及次要結(jié)果的分布采用定量變量的集中趨勢(shì)±s和定性變量百分比的度量。采用單向方差分析比較連續(xù)變量。當(dāng)檢測(cè)到顯著差異時(shí)，3 個(gè)實(shí)驗(yàn)組使用 Tukey 的事后檢驗(yàn)法進(jìn)行比較。所有的數(shù)據(jù)均使用 SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( 表 1 )。

表1 三組患者術(shù)前臨床資料比較 (± s )Tab.1 Comparison of clinical data before operation among the 3 groups (± s )

表1 三組患者術(shù)前臨床資料比較 (± s )Tab.1 Comparison of clinical data before operation among the 3 groups (± s )

注：aP 值表示對(duì)連續(xù)變量的獨(dú)立均值的單向方差分析的結(jié)果Notice: aP value represents the result of one-way analysis of variance for independent means for continuous variables

組別 例數(shù) 年齡 ( 歲 ) BMI 血紅蛋白( g / L )紅細(xì)胞壓積( % )A 組 50 57.60±10.38 24.59±3.09 138.5±10.1 41.1±3.2 B 組 50 56.98± 8.57 24.51±3.87 137.1± 7.5 41.0±2.7 C 組 50 54.42± 8.02 25.27±4.19 140.7± 9.9 41.9±3.1 P 值 － 0.13a 0.48a 0.11a 0.22a

結(jié) 果

術(shù)后三組患者血紅蛋白濃度下降值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05 ) ( 表 2 )。

表2 三組患者術(shù)后血紅蛋白下降值Tab.2 Hemoglobin reduction in 3 groups

口服組 4 例術(shù)中出血較多，且術(shù)后引流達(dá)350 ml，患者有明顯貧血癥狀，給予輸注去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞 4 U；靜脈組 5 例術(shù)中出血較多，且術(shù)后引流量超過(guò) 400 ml，術(shù)后血紅蛋白低于 70 g / L，輸注去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞 4 U；局部組 7 例由于手術(shù)較為復(fù)雜，術(shù)中出血 600 ml，術(shù)后引流量 300 ml，術(shù)后血紅蛋白低于 70 g / L，輸注去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞 4 U；其余患者引流量均＜200 ml；總失血量和輸血例數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，表 3 )。三組患者術(shù)后無(wú)并發(fā)癥，按臨床路徑出院，住院時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，表 3 )。三組患者 TXA花費(fèi)P＜0.05，( 表 3 )，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即口服TXA 具有給藥便捷、不需要特殊輸液設(shè)備、廉價(jià)等優(yōu)勢(shì)。

三組患者術(shù)后凝血功能，包括血小板計(jì)數(shù)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值及凝血酶原時(shí)間均正常，三組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05 ) ( 表 4 )。

三組患者術(shù)后切口愈合良好，無(wú)切口感染及其它并發(fā)癥發(fā)生，術(shù)后雙下肢彩超檢查均未發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓形成 ( 表 4 )。

表3 三組患者、輸血例數(shù)、住院時(shí)間、總花費(fèi)比較Tab.3 Transfusion case, hospital stay, cost of TXA in 3 groups

表4 三組患者凝血功能變化值 (± s )Tab.4 Blood coagulation function changes in the 3 groups (± s )

表4 三組患者凝血功能變化值 (± s )Tab.4 Blood coagulation function changes in the 3 groups (± s )

注：aP 值表示對(duì)連續(xù)變量的獨(dú)立均值的單向方差分析的結(jié)果Notice: aP value represents the result of one-way analysis of variance for independent means for continuous variables

組別 例數(shù) 血小板計(jì)數(shù) 國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 凝血酶原時(shí)間 ( s )A 組 50 186.48±32.03 1.00±0.05 11.97±0.81 B 組 50 188.22±33.69 1.00±0.06 11.82±1.00 C 組 50 186.17±30.32 0.99±0.06 11.63±0.84 P 值 － 0.93a 0.22a 0.12a

討 論

TXA 已被證實(shí)可以減少全髖置換術(shù)后的失血和輸血率[5-8]。盡管在過(guò)去的 10 年里，TXA 已在全關(guān)節(jié)置換術(shù)中常規(guī)使用，且有著包括降低失血、輸血率和住院費(fèi)用的優(yōu)勢(shì)，但在最近的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中[23-25]，就最佳應(yīng)用方案仍未達(dá)成共識(shí)。另外，先前的隨機(jī)研究主要集中于靜脈或局部的管理途徑，僅有 7 個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究口服 TXA 在全關(guān)節(jié)置換中的應(yīng)用[16,26-31]。此外，只有一項(xiàng)是比較口服和靜脈 TXA 在 THA 中的研究[16]，而且沒(méi)有研究是比較口服和局部應(yīng)用 TXA 在 THA 中的作用。為此，本研究設(shè)計(jì)了這個(gè)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以比較口服、靜脈和局部應(yīng)用 TXA 在原發(fā)性 THA 中的療效。

雖然這項(xiàng)研究經(jīng)過(guò)精心設(shè)計(jì)，但同樣存在一定的局限性。首先，根據(jù) Hb 水平的降低來(lái)計(jì)算所需的樣本量，這將不足以檢測(cè)到其它結(jié)果的顯著差異，如輸血次數(shù)和血栓發(fā)生率。第二，此實(shí)驗(yàn)可以增加第 4 個(gè)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。然而，先前的研究表明，口服 TXA 在 THA 和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù) ( TKA ) 的相比，在 Hb 水平、全失血總量和輸血率方面均有一定的降低[26-27,30-33]。雖然本研究沒(méi)有監(jiān)測(cè)在抗凝治療后的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率或凝血酶原時(shí)間，但是使用的抗凝血療法在之前的研究中已被證明是有效且安全的[7,34]。

據(jù)筆者所知，少有研究比較口服、靜脈和局部應(yīng)用 TXA 在 THA 的抗失血效果。本研究最重要的發(fā)現(xiàn)是口服、靜脈和局部 TXA 在降低原發(fā)性 THA的失血方面是等效的。在 Kayupov 等[16]設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，即口服組切皮前 2 h 給予 1.95 g TXA，在靜脈組切皮前立即給予 1 g TXA 靜滴；結(jié)果顯示，足量口服和靜脈注射 TXA 在降低初次 THA 失血的能力上是相當(dāng)?shù)?。另外，Yuan 等[26]設(shè)計(jì)的口服 20 mg / kg TXA，20 mg / kg 靜脈應(yīng)用 TXA 及 3 g TXA 局部應(yīng)用，同樣，Hb 下降值也沒(méi)有顯著差異。此外，術(shù)中局部應(yīng)用 TXA，可在出血部位提供最大濃度的藥物的聚集，如常磊等[35]做的局部應(yīng)用 TXA聯(lián)合吸收性明膠海綿用于腰椎后路手術(shù)中，較單獨(dú)應(yīng)用明膠海綿可顯著減少術(shù)中出血。在本關(guān)節(jié)置換術(shù)中心，曾做過(guò)一項(xiàng)評(píng)估 3 g TXA 的局部應(yīng)用的療效和安全性的研究[12]，發(fā)現(xiàn)局部應(yīng)用 3 g TXA 顯著降低了輸血率，且沒(méi)有增加并發(fā)癥的發(fā)生。此外，先前的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，局部應(yīng)用 1.5 g 和 3 g TXA 的療效無(wú)明顯差異[36]。因此，本研究將口服 2 g TXA與 20 mg / kg IV 或 3 g TXA 局部應(yīng)用進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)在組間 Hb 的下降值沒(méi)有明顯差異。

目前 TXA 的最佳應(yīng)用路徑仍不明確且存在爭(zhēng)議。近期有關(guān) TXA 的研究中[16,26-33,37-38]，Kayupov等[16]、Fillingham 等[29]及 Irwin 等[33]比較了口服與靜脈應(yīng)用 TXA 的療效；Yuan 等[26]對(duì) TKA 中TXA 的口服、靜脈和局部應(yīng)用 TXA 進(jìn)行了評(píng)價(jià)；而 Cankaya 等[28]和 Zohar 等[31]則將口服聯(lián)合靜脈應(yīng)用 TXA 與局部應(yīng)用 TXA 于 TKA 進(jìn)行對(duì)比研究；此外，雷一霆等[37]將促紅細(xì)胞生成素聯(lián)合鐵劑和 TXA應(yīng)用于全膝關(guān)節(jié)置換中，比較其止血效果；而張少云等[38]設(shè)計(jì)的前瞻性實(shí)驗(yàn)，就羅哌卡因配伍 TXA切口周?chē)植孔⑸涞陌踩院陀行赃M(jìn)行了討論。在本研究條件下，在切皮前 2 h 口服 2 g TXA，結(jié)果顯示口服 TXA 與靜脈和局部應(yīng)用 TXA 取得了相似的臨床效果。然而，本研究觀察到由于 TXA 片劑偏大，患者吞咽困難，口服 TXA 并沒(méi)有取得滿意的配合和療效。因此，對(duì)于有吞咽困難的患者來(lái)說(shuō)，靜脈應(yīng)用 TXA 可能更加可取。另外，由于口服和靜脈應(yīng)用 TXA 都是全身血液傳遞藥物，雖然已有報(bào)道的過(guò)敏病例，過(guò)敏溫和且緩慢發(fā)作[39-40]，但仍應(yīng)避免有腎功能損害患者應(yīng)用 TXA，在這種情況下可以選擇局部應(yīng)用 TXA。但是局部應(yīng)用 TXA 時(shí)需要稀釋及注射器的應(yīng)用，所以可能增加假體感染的風(fēng)險(xiǎn)[41]，且假體周?chē)腥臼侨斯りP(guān)節(jié)成形術(shù)的嚴(yán)重并發(fā)癥[42]。因此，基于這一理論風(fēng)險(xiǎn)，如果沒(méi)有明顯的禁忌，傾向于口服 TXA。另外，許宏等[43]對(duì)口服TXA 在 TKA 的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，指出目前的研究都有嚴(yán)格的排除標(biāo)準(zhǔn)，研究人群大多為血栓栓塞癥的低危患者，對(duì)于高危患者的應(yīng)用缺少相應(yīng)的證據(jù)，還需要更多的大樣本量的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期的隨訪進(jìn)一步證實(shí)。

TXA 的經(jīng)濟(jì)效益在之前的研究中得到了很好的證明[44-45]。Gillette 等[46]對(duì)行初次 TKA 或 THA 患者住院費(fèi)用估計(jì)時(shí)，靜脈應(yīng)用 TXA 的患者平均節(jié)約約879 美元。Tuttle 等[45]對(duì)局部 TXA 通過(guò)回顧性研究局部應(yīng)用 TXA，其結(jié)論是：通過(guò)降低輸液率，可以為每例患者節(jié)省 83.73 美元。此外，口服 TXA 的成本也比靜脈或局部方式低了許多。Flingham 等[29]和Kayupov 等[16]報(bào)道了每例患者靜脈注射 TXA 的費(fèi)用為 47～108 美元，而口服 TXA 的費(fèi)用為 14 美元，相當(dāng)于口服 TXA 的 3.4～7.7 倍。Yuan 等[26]報(bào)道，口服 TXA 較靜脈和局部應(yīng)用 TXA 有著巨大的成本優(yōu)勢(shì)。本研究結(jié)果顯示口服 TXA 組成本最低為 400元，與靜脈 (3300 元 ) 和局部組 (3550 元 )。

結(jié)論 TXA 的最優(yōu)應(yīng)用方法仍是文獻(xiàn)爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。當(dāng)以療效、安全性和成本作為評(píng)價(jià) TXA 應(yīng)用方法的主要關(guān)鍵參數(shù)時(shí)，口服 TXA 作為一種有效的、安全的、低成本的方法，在抗失血方面與靜脈和局部應(yīng)用的方式形成明顯對(duì)比。此外，考慮到 TXA 片的方便易用，口服 TXA 似乎是一種優(yōu)于靜脈和局部應(yīng)用 TXA 的更為行之有效的方式。