張麗琴 梅群 肖植國 呂晉

摘? ?要：目的? 優(yōu)化克拉霉素片溶出度檢測方法。方法? 采用ZORBAX SB-C18（4.6 mm×150 mm，5 μm）色譜柱，流動相：磷酸鹽緩沖液∶乙腈（60∶40），流速：1.0 ml/min，檢測波長：210 nm;柱溫：45 ℃，進(jìn)樣量：50 μl。在藥典方法基礎(chǔ)上去掉稀釋步驟，以每批次6片樣品分別經(jīng)溶出儀溶出后直接經(jīng)高效液相色譜儀測定后按外標(biāo)法以限度計算溶出度。結(jié)果? 本法與藥典方法相比較，溶出度結(jié)果一致，均大于限度80%，符合限度要求。結(jié)論? 本研究方法可以作為克拉霉素片溶出度的質(zhì)量控制方法。

關(guān)鍵詞：克拉霉素;高效液相色譜法;溶出度;標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)化

中圖分類號：R927? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.16.039

文章編號：1006-1959（2018）16-0126-03

Analysis of Dissolution Test of Clarithromycin Tablets

ZHANG Li-qin，MEI Qun，XIAO Zhi-guo，LV Jin

（Food and Drug Inspection and Testing Center，Qujing 655000，Yunnan，China）

Abstract：Objective? To optimize the dissolution test of Clarithromycin tablets.Methods ZORBAX SB-C18（4.6mmx150mm，5μm） chromatographic column was used，mobile phase：phosphate buffer solution：acetonitrile（60：40），flow rate：1.0 ml/min，detection wavelength：210nm，column temperature：45℃，injection volume：50μL.We removed dilution steps on the basis of the Pharmacopoeia method，dissolution of 6 tablets in each batch was determined by high performance liquid chromatography after dissolution by dissolution analyzer， and the dissolution was calculated by external standard method.Results? Compared with the Pharmacopoeia method，the dissolution rate was consistent with the limit of 80%，meeting the limit requirement.Conclusion? This method can be used as a quality control method for dissolution of clarithromycin tablets.

Key words：Clarithromycin;High performance liquid chromatography;Dissolution;Standard optimization

克拉霉素（clarithromycin）屬十四元環(huán)半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是一種新型紅霉素藥物[1]?？死顾貙ξ杆岱€(wěn)定，口服吸收好，主要通過與敏感細(xì)菌核蛋白體的50S亞基結(jié)合，抑制敏感細(xì)菌蛋白合成，發(fā)揮抑菌或殺菌作用[2]，抗菌活性和抗菌譜較紅霉素、羅紅霉素強(qiáng)而廣，主要用于敏感菌所致的扁桃體炎、咽喉炎、副竇炎、支氣管炎、細(xì)菌性肺炎、非典型肺炎、皮膚感染、濃皰病、毛囊炎、癤和傷口感染等[3]。克拉霉素片屬于我國基本藥物，收載于《中國藥典》2015年版二部[4]。本研究于2018年6月對我中心在本轄區(qū)內(nèi)監(jiān)督抽檢的，來源于3個?。▍^(qū)、市）的3批次克拉霉素片的溶出度項目進(jìn)行了探索研究，在藥典方法基礎(chǔ)上優(yōu)化了溶液制備方法，使該品種質(zhì)量控制過程更快速有效。

1儀器與試藥

Agilent1100型高效液相色譜儀，色譜柱：ZORBAX SB-C18（4.6 mm×150 mm，5 μm），RCZ-8M藥物溶出儀，Mettler Toledo 205DU 電子天平，雷磁PHS-3C型酸度計?？死顾貙φ掌罚ㄖ袊称匪幤窓z定研究院，批號130558-201303，含量97.2%），克拉霉素片（浙江震元制藥有限公司，批號：170303，規(guī)格：0.25 g;浙江京新藥業(yè)有限公司，批號：B1701101，規(guī)格0.25 g;云南永安制藥有限公司，批號：081802，規(guī)格：0.125 g），磷酸二氫鉀、磷酸、醋酸鈉、冰醋酸、三乙胺均為分析純，乙腈為色譜純。

2方法與結(jié)果

2.1方法

2.1.1色譜條件? 流動相：以磷酸鹽緩沖液（取磷酸二氫鉀9.11 g，加水溶解并稀釋至1000 ml，加三乙胺2 ml，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至5.5）-乙腈（600∶400）;流速：1.0 ml/min，檢測波長為210 nm;柱溫：45 ℃，進(jìn)樣量：50 μl。

2.1.2《中國藥典》2015年版[4]溶液的制備方法? ①對照品溶液：精密稱取克拉霉素對照品9.25 mg，置50 ml量瓶中，加少量乙腈溶解后，用溶出介質(zhì)定量稀釋置刻度，搖勻，精密量取10 ml置25 ml量瓶中，制成每1 ml中約含55 μg的溶液，作為對照品溶液。②供試品溶液：取克拉霉素片6片，照中國藥典2015年版四部溶出度與釋放度測定法[5]（通則0931第一法），以醋酸鹽緩沖液（pH 5.0）（取0.1 mol/L醋酸鈉溶液，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至5.0）900 ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r/min，依法操作。經(jīng)30 min時，取溶液適量，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每1 ml中約含克拉霉素55 μg的溶液，作為供試品溶液。見圖1。

2.1.3本研究優(yōu)化的溶液的制備方法? ①對照品溶液：精密稱取克拉霉素對照品9.25 mg，置50 ml量瓶中，加少量乙腈溶解后，用溶出介質(zhì)定量稀釋至刻度，搖勻，即得。②供試品溶液：取克拉霉素片6片，照中國藥典2015年版四部溶出度與釋放度測定法[5]（通則0931第一法），以醋酸鹽緩沖液（pH 5.0）（取0.1 mol/L醋酸鈉溶液，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至5.0）900 ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100 r/min，依法操作。經(jīng)30 min時，取溶液適量，濾過即得。見圖1。2.2結(jié)果? 分別取“2.1.2”及“2.1.3”項下的供試品溶液及對照品溶液，在“2.1.1”色譜條件下測定，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計算每片的溶出量，將兩種方法的數(shù)據(jù)進(jìn)行對比，結(jié)果見表1。3批次樣品結(jié)果顯示：本法與藥典方法相比較，溶出度結(jié)果基本一致。

3討論

體外溶出度系指是指活性藥物成分從片劑、膠囊劑或顆粒劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速度和程度，是評價藥物口服固體制劑質(zhì)量及生產(chǎn)工藝的重要指標(biāo)之一。

2005年版《中國藥典》二部[6]標(biāo)準(zhǔn)中收載的克拉霉素片，采用紫外分光光度法測定其溶出度，操作繁瑣，重現(xiàn)性差。2010年版及2015年版《中國藥典》[5]將其方法修訂為高效液相色譜法，此方法能準(zhǔn)確、簡便的測出其溶出量，且重復(fù)性好，專屬性強(qiáng)，可有效地控制藥品的質(zhì)量，但是本人在實驗過程中發(fā)現(xiàn)，修訂后的藥典標(biāo)準(zhǔn)中溶出度測定的溶液制備部分仍存在稀釋步驟繁瑣，溶液濃度過低，影響結(jié)果準(zhǔn)確性的問題，于是建立了本研究方法，使試驗過程更簡單、高效。

藥典標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定樣品經(jīng)溶出儀溶出后稀釋至55 μg的溶液，再經(jīng)高相液相色譜法測定，進(jìn)樣體積為50 μl，進(jìn)樣量很大（通常進(jìn)樣量為10～20 μl），但是由于稀釋后樣品濃度太低，結(jié)果顯示峰面積很小。峰面積太小，會使結(jié)果波動較大，影響結(jié)果準(zhǔn)確性（在以往的檢驗工作中發(fā)現(xiàn)，峰面積越小，重復(fù)性越差，精密度越低，誤差越大），所以本研究方法在藥典方法基礎(chǔ)上去掉了稀釋步驟，藥品經(jīng)溶出儀溶出后經(jīng)高效液相色譜法直接測定，樣品的檢測濃度增加了約2.5倍，峰面積也相應(yīng)增大了約2.5倍，與藥典方法相比，更有利于減小溶出度結(jié)果的誤差。從溶出度結(jié)果來看，本法與藥典方法相比較，結(jié)果一致，均大于限度80%，符合限度要求，說明本研究方法去掉稀釋步驟后對溶出度結(jié)果無影響，能確定檢驗結(jié)果的準(zhǔn)確性。

綜上所述，本研究方法減少了實驗步驟，既節(jié)省了工作時間，提高了工作效率，又減少了試劑試藥的浪費，同時能確保實驗結(jié)果的準(zhǔn)確性，使整個質(zhì)量評估過程更快速有效，可以作為克拉霉素片溶出度的質(zhì)量控制方法。

參考文獻(xiàn)：

[1]遲雪梅，王阿琴，王新月，等.濾膜吸附對克拉霉素片溶出度的干擾試驗[J].中國藥師，2014，17（5）：875-878.

[2]隋思博，宮麗婷.高效液相色譜法測定不同廠家克拉霉素顆粒的溶出度[J].臨床醫(yī)藥文獻(xiàn)雜志，2017，4（13）：2393-2398.

[3]汲靜，趙甜爽.高效液相色譜法測定克拉霉素片的溶出度[J].黑龍江科技信息，2013（22）：19.

[4]國家藥典委員會.中國藥典2015年版[S].二部.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：440.

[5]國家藥典委員會.中國藥典2015年版[S].四部.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：121-124.

[6]國家藥典委員會.中國藥典2005年版[S].二部.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：232-233.

收稿日期：2018-7-2;修回日期：2018-7-26

編輯/楊倩