王瓊 谷穎敏

摘? ?要：目的? 研究京都念慈庵蜜煉川貝枇杷膏可能的毒性反應(yīng)，為臨床或家庭用藥安全性提供參考。方法? 采用大鼠14 d重復(fù)給藥毒性試驗，SD大鼠，按體重隨機分成對照組、枇杷膏低、中、高劑量組，每組10只，雌雄各半，共40只，給藥劑量分別為0、2.5、5、10 ml/（kg·d），給藥體積為10 ml/（kg·d），相當于人臨床用量的2.5、5、10倍。每天經(jīng)口灌胃給藥1次，連續(xù)14 d。第15天測定血液學(xué)、血液生化學(xué)各指標，同時測定心、肝、脾、腎臟器重量并計算臟器系數(shù)。結(jié)果? 雌雄大鼠各劑量組體重正常增長，與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。雄性大鼠各給藥組血液學(xué)檢測指標與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;雌性大鼠中劑量組MCV偏低，與對照組比較，統(tǒng)計學(xué)意義顯著（P<0.01）;雄性大鼠中、高劑量組BUN降低，與對照組比較，統(tǒng)計學(xué)意義顯著（P<0.01）;雌性大鼠各給藥組血液生化學(xué)檢測指標與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。雌性、雄性大鼠的臟體比數(shù)據(jù)中，中劑量組肝系數(shù)升高，與對照組比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論? 蜜煉川貝枇杷膏SD大鼠重復(fù)給藥14d未提示有明顯毒性反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：蜜煉枇杷膏;非處方藥;SD大鼠;毒性探索

中圖分類號：R285? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.16.017

文章編號：1006-1959（2018）16-0062-04

Study on Toxicity of Loquat Leaf Extract by Intragastric Administration for 14 days in SD Rats

WANG Qiong，GU Ying-min

（Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China）

Abstract：Objective? To study the possible toxicity of Nin Jiom Pei Pa Koa loquat leaf extract，and to provide reference for clinical or domestic drug safety.Methods? Repeated dose toxicity test in rats for 14 d，SD rats were randomly divided into control group，low， middle and high dosage of loquat leaf extract groups according to body weight.Each group had 10 rats，half male and half female，and total of 40.The dosage was 0，2.5，5，10 ml/（kg·d），and the volume was 10 ml/（kg·d）.It is equivalent to 2.5，5 and 10 times of clinical dosage in human.Oral administration was administered once a day for 14 consecutive d.On the 15th day，the indexes of hematology and blood biochemistry were measured，the weight of heart，liver，spleen and kidney were measured，and the coefficients of organs were calculated.Results? The weight of the male and female rats in each dose group increased normally，and there was no significant difference compared with the control group（P>0.05）.There were no significant differences in the hematological parameters between the male rats and the control group（P>0.05）.The MCV of the female rats in the middle dose group was lower than that of the control group，the statistical significance was significant（P<0.01）;the BUN of the middle and high dose groups of male rats decreased， compared with the control group，the statistical significance was significant（P<0.01）;There were no significant differences in the blood biochemical test indexes between the female rats and the control group（P>0.05）.In the visceral ratio data of female and male rats，the liver coefficient of the middle dose group was increased，the difference was statistically significant（P<0.05）compared with the control group.Conclusion? The repeated administration of loquat leaf extract for 14d in SD rats did not suggest obvious toxic reaction.

Key words：Loquat leaf extract;OTC medicine;SD rats;Toxicity exploration

京都念慈庵蜜煉川貝枇杷膏（下稱枇杷膏）具有潤肺化痰、止咳平喘、護喉利咽、生津補氣、調(diào)心降火的功效。作為非處方藥，因其購買方便，療效確切，廣泛用于各類人群的咳嗽治療，為家庭常備藥。但其說明書中對不良反應(yīng)描述為“尚不明確”，其用藥安全性的報道較少[1]。為了研究其可能的毒性反應(yīng)，為臨床或家庭用藥安全性提供參考，而開展蜜煉川貝枇杷膏灌胃給藥SD大鼠14 d毒性探索研究[2]。

1資料與方法

1.1一般資料? SD大鼠，40只，SPF級，雌雄各半，動物于2017年5～6月飼養(yǎng)于上海中醫(yī)藥大學(xué)動物實驗中心并進行實驗操作。實驗開始時體重范圍為80～100 g，購于上海斯萊克實驗動物有限責任公司，動物生產(chǎn)許可證號：SCXK（滬）2017-0005，經(jīng)上海中醫(yī)藥大學(xué)動物倫理委員會的批準下進行（審查號SZY2017058）。

1.2方法? 按參考文獻[3-5]，大鼠體重隨機分組，分成4組，每組10只，分別為對照組、枇杷膏低、中、高劑量組。給藥劑量分別為0、2.5、5、10 ml/（kg·d），給藥體積為10 ml/（kg·d），相當于人臨床用量的2.5、5、10倍。每籠5只常規(guī)飼養(yǎng)。采用灌胃給藥，1次/d，連續(xù)給藥14 d。于實驗第15天，大鼠異氟烷吸入麻醉后取血，測定血液學(xué)（WBC、RBC、HGB、HCT、MCV、MCH、MCHC）、血液生化學(xué)（ALT、AST、BUN、CREA），解剖檢查各動物，同時測定主要實體臟器（心、肝、脾、腎）并計算其臟器指數(shù)。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法? 采用SPSS21.0軟件進行分析。計量資料用（x±s）表示，組間兩兩比較方差齊性用LSD方法分析，方差不齊用非參數(shù)檢驗。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，P<0.01為統(tǒng)計學(xué)意義顯著。

2結(jié)果

2.1體重檢查結(jié)果? 雌雄大鼠各劑量組體重正常增長，與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1，表2。

2.2血液學(xué)檢測結(jié)果? 雄性大鼠各給藥組血液學(xué)檢測指標與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。雌性大鼠中劑量組MCV偏低，與對照組比較，統(tǒng)計學(xué)意義顯著（P<0.01），見表3，表4。

2.3生化學(xué)檢測結(jié)果? 雄性大鼠中、高劑量組BUN降低，與對照組比較，統(tǒng)計學(xué)意義顯著（P<0.01）;雌性大鼠各給藥組ALT、AST和CREA等血液生化學(xué)檢測指標，與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表5，表6。

2.4臟器重量及系數(shù)檢查結(jié)果? 雌性、雄性大鼠的臟體比數(shù)據(jù)中，中劑量組肝系數(shù)升高，與對照組比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。雌雄大鼠其他劑量組臟器重量及系數(shù)，與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表7，表8。

3討論

蜜煉川貝枇杷膏臨床上主要適用于傷風(fēng)咳嗽、痰多和咽喉干癢及聲音沙啞等癥狀[6]。其主要成分有枇杷葉、川貝母、桔梗、杏仁、薄荷等多種中藥。其中枇杷葉、川貝母等潤肺止咳;杏仁、桔梗止咳平喘;五味子收斂肺氣;甘草溫肺化痰，諸藥合用，共同發(fā)揮化痰、清熱、平喘、止咳的功效[7]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)同樣證實了川貝母、桔梗等均具有鎮(zhèn)咳、祛痰的作用[8，9]。

毒性試驗是評價藥物安全性的重要環(huán)節(jié)，可為藥物后續(xù)的藥理和毒理學(xué)試驗提供可靠的依據(jù)。本研究對象蜜煉川貝枇杷膏，與臨床所使用的藥物一致。其結(jié)果可以為臨床提供理論基礎(chǔ)及實驗依據(jù)。本實驗中按臨床用量的2.5倍、5倍、10倍，給予大鼠連續(xù)灌胃14 d。雄性大鼠各給藥組血液學(xué)檢測指標，與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;雌性大鼠中劑量組MCV偏低，與對照組比較，統(tǒng)計學(xué)意義顯著（P<0.01）。結(jié)合其他指標觀察，并未提示貧血的可能。生化學(xué)檢查結(jié)果中，雄性大鼠和雌性大鼠的BUN均出現(xiàn)降低趨勢，雄性大鼠的中劑量組與對照組比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。該指標的波動從現(xiàn)有數(shù)據(jù)來看，僅具有統(tǒng)計學(xué)價值，而無生物學(xué)價值。其可能的機制有待進一步研究。

在藥物安全評價工作中，臟器系數(shù)是一種必要的檢測指標，它為藥物的評價提供了一種參考。雌性、雄性大鼠的臟體比數(shù)據(jù)中，中劑量組肝系數(shù)升高，與對照組比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。雌雄大鼠其他劑量組臟器重量及系數(shù)，與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。動物受藥物的影響作用是復(fù)雜的，有的臟器出現(xiàn)重量變化可能是藥物的直接作用，也可能是一種繼發(fā)改變。該影響并未隨劑量的升高而更顯著，無明顯量效關(guān)系，結(jié)合觀察ALT、AST指標并未出現(xiàn)顯著性差異，未提示有明顯的肝毒性表現(xiàn)，病理大體檢查亦未見肝臟異常，可在臨床反復(fù)用藥時應(yīng)關(guān)注肝臟指標。

綜上所述，蜜煉川貝枇杷膏SD大鼠重復(fù)給藥14 d，未提示有明顯毒性反應(yīng)。

參考文獻：

[1]王慧，羅煒，王國華，等.法半夏羅漢果川貝枇杷膏的長期毒性試驗研究[J].河北醫(yī)藥，2005，27（5）：387-388.

[2]蔣霞，何成章，黃銀妹，等.中藥腎毒性評價模型與技術(shù)的研究進展[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2017，34（7）：1094-1096.

[3]安祥，高靜飛，孫潔雨，等.柴芩清寧膠囊與感冒靈膠囊多次給藥對小鼠肝毒性的“量-時-毒”關(guān)系研究[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2017，19（1）：44-51.

[4]劉炘，於洪建，李文德，等.沸玉菁茶的安全性毒理學(xué)評價[J].江蘇預(yù)防醫(yī)學(xué)，2017，9（1）：585-586，590.

[5]吳文亮，林勇，劉仲華，等.六堡茶急性和亞急性毒性安全性評價研究[J].茶葉科學(xué)，2017，37（2）：173-181.

[6]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.京都念慈菴蜜煉川貝枇杷膏進口注冊標準[S].JZ20160002.2016

[7]魯利甫.沙美特羅替卡松粉吸入劑聯(lián)合京都念慈菴蜜煉川貝枇杷膏對肺氣功能的影響[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2016，16（84）：175.

[8]黃雅彬，劉紅梅，方成鑫，等.不同品種川貝母生物堿鎮(zhèn)咳、抗炎作用比較[J].中藥新藥與臨床藥物，2018，29（1）：19-22.

[9]李婷，徐文珊，李西文，等.中藥桔梗的現(xiàn)代藥理研究進展[J].中藥藥理與臨床，2013，29（2）：205-208.

收稿日期：2018-4-3;修回日期：2018-5-14

編輯/楊倩