張艷艷 錢偉東

[摘要] 1894年Devic 等首次總結(jié)報道了17例急性橫貫性脊髓炎及雙側(cè)視神經(jīng)炎綜合征患者，并將其命名為視神經(jīng)脊髓炎（neuronyelitis optica，NMO），由此揭開了臨床工作者及科研人員對NMO臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制、治療等一系列的不懈探索和研究，隨著研究的深入使我們對該病有著更全面的認(rèn)識，從當(dāng)初的NMO擴展到2007年提出NMO譜系疾?。∟MO spectrum disorders，NMOSD），再到2015年對NMOSD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的提出。該文就近年來有關(guān)NMOSD臨床診治相關(guān)文獻作一綜述，旨在加深臨床上對該病的認(rèn)識，為更好的提高臨床診治水平。

[關(guān)鍵詞] 視神經(jīng)脊髓炎譜系??；臨床診治；綜述

[中圖分類號] R593.2 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2018）08（a）-0195-04

Progress in Diagnosis and Treatment of Optic Neuropathy Myelopathy

ZHANG Yan-yan1， QIAN Wei-dong2

1.Resident Physician， Bengbu Medical College， Bengbu， Anhui Province， 233000 China； 2.Department of Neurology， First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College， Bengbu， Anhui Province， 233000 China

[Abstract] In 1894， Devic et al. first summarized and reported 17 cases of patients with acute transverse myelitis and bilateral optic neuritis syndrome， and named it as neuromyelitis optica （NMO）. This opened up clinicians and researchers have unremittingly explored and studied NMO's clinical manifestations， pathogenesis， and treatment. As the research deepens， we have a more comprehensive understanding of the disease， from the original NMO extended to the 2007 proposed NMO spectrum diseases （NMO Spectrum disorders （NMOSD）， and then to the 2015 NMOSD clinical diagnostic criteria. This article reviews the relevant literature on the clinical diagnosis and treatment of NMOSD in recent years in order to deepen the clinical knowledge of the disease and to better improve the level of clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Optic nerve myelitis pedigrees； Clinical diagnosis and treatment； Review

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）是一組累及視神經(jīng)和長節(jié)段脊髓的，以炎性脫髓鞘損害伴軸索變性壞死為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，自在臨床上具有高復(fù)發(fā)率和高致殘性的特點。自1894年Devic報道以來經(jīng)過一個多世紀(jì)的發(fā)展各學(xué)者在其發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷治療上不斷予以補充完善，現(xiàn)就近年來對其研究進展進行綜述。

1 從NMO到NMODS的認(rèn)識歷程

自Devic 等提出NMO概念[1]，在此后很長一段時間將NMO認(rèn)為是多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）的一種亞型[2]。隨著免疫學(xué)的發(fā)展直到Lennon等在2004年證實NMO患者血清中存在一種特異性免疫球蛋白IgG，并命名為NMO-IgG，因其可選擇性結(jié)合到水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4），所以又被稱為 AQP4抗體，NMO-IgG與NMOSD的免疫發(fā)病機制密切相關(guān)。進一步的探索發(fā)現(xiàn)其在發(fā)病機制、臨床病理、臨床癥狀表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn) 、實驗室相關(guān)檢查 、治療 、預(yù)后等方面均與MS存在差異[3]，NMO-IgG的提出后，才正式將NMO作為一種區(qū)別于MS亞型的獨立的疾病[4]，自從NMO-IgG的發(fā)現(xiàn)以來，目前臨床上普遍認(rèn)為NMO 是一種以體液免疫為主的自身免疫性疾病 。但隨著臨床工作中又發(fā)現(xiàn)一些常見的如復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎、自身免疫病的視經(jīng)炎、復(fù)發(fā)性脊髓炎等，這些患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點與典型MS不相符 ，同時也和NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)不相符，這些患者往往只出現(xiàn)出現(xiàn)NMO對應(yīng)顱內(nèi)病損部位的典型臨床表現(xiàn)，但隨著疾病的進一步發(fā)展其大多數(shù)最終滿足NMO的診斷。此外NMO和NMOSD 的臨床免疫治療策略及依據(jù)完全相同[5]，因此2015年重新定義了NMOSD新的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]且在該標(biāo)準(zhǔn)中將NMO列入到NMOSD 之中。

2 NMODS免疫相關(guān)抗體的研究進展

自從2004年 Lennon 等[4]首次在NMO患者的血清中發(fā)現(xiàn)了一種特異性的自身免疫性抗體AQP4抗體以來，因其特異度和靈敏度較高成為臨床診斷NMODS疾病的重要指標(biāo)之一。此外，進一步研究發(fā)現(xiàn)，NMODS患者血清內(nèi)除AQP4抗體外，其血清 MOG 、AQP1抗體也常見于NMODS。2014年Uzawa 等[7]進一步研究發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)APQ4抗體主要存在于腦的微血管、Virchow‐Robin 間隙以及軟膜和軟膜下 ，同時進一步提出AQP4抗體不僅是NMODS臨床上診斷的生物學(xué)標(biāo)志物之一，而且其具有致病性，其致病機理為APQ4抗體大部分為IgG1亞型 ，該種亞型可進一步激活補體 ，補體激活后可產(chǎn)生級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞毒性，表現(xiàn)為白細(xì)胞浸潤、細(xì)胞因子釋放及 BBB破壞 ，進一步可致少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡、神經(jīng)元脫髓鞘及死亡。臨床上目前細(xì)胞轉(zhuǎn)染法（CBA）為檢測AQP4抗體的首選方法，因其靈敏度高于間接免疫熒光法[5]。臨床上以APQ4抗體檢查結(jié)果分為APQ4陽性組合APQ4陰性組。AQP抗體陽性更好發(fā)于NMOSD女性患者，其臨床表現(xiàn)較陰性組更為嚴(yán)重 ，脊髓病損累及更多 ，其中APQ4抗體強陽性者治療后更易復(fù)發(fā)。在APQ4抗體陽性的NMOSD 患者中有超過半數(shù)的患者伴其他自身抗體陽性，其中以ANA 陽性居多 ，臨床上該類患者常以干燥綜合征 、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等臨床疾病表現(xiàn) ，這樣提示部分 NMOSD 可能為全身系統(tǒng)性疾病的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)[8]，因此臨床上懷疑此類疾病的患者應(yīng)復(fù)查相關(guān)抗體，以應(yīng)避免漏診誤診[9]。2010年Sellner等[10]報道的16例患者中，在病毒和細(xì)菌感染引起的NMO中，在其血清AQP4抗體檢測中均為陰性。2010年孫巧松等[11]報道在結(jié)核性腦膜炎患者的血清的檢測APQ4抗體其陽性率達76.1%～91.3%，且抗體滴度明顯高于視神經(jīng)脊髓炎患者，在其報告中也提示當(dāng)結(jié)核感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)也能夠促使APQ4抗體的產(chǎn)生，并提出結(jié)核菌和人類的神經(jīng)組織可能有相似的AQP4 表位抗原，因此感染后進而產(chǎn)生交叉免疫反應(yīng)。AQP4抗體陰性的NMOSD 患者其白細(xì)胞抗原多態(tài)性、病理及臨床表現(xiàn)更接近MS[12]。NMOSD患者中APQ4抗體強陽性者經(jīng)過治療后其復(fù)發(fā)的可能性較該抗體陰性者大。經(jīng)過有效的免疫治療該抗體滴度有所下降，因此臨床也用該抗體滴度的是否下降來評價治療的療效。APQ1抗體水通道蛋白1抗體（APQ1抗體）與 AQP4抗體相似，進一步檢查也在星形膠質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞表面高度表達。研究表明，NMOSD病損周圍AQP1的表達選擇性下調(diào)。部分NMOSD患者血清及腦脊液中檢測發(fā)現(xiàn)存在AQP1抗體，APQ1抗體與NMO致病機制間的關(guān)系需要進一步研究，2016年一項研究顯示 AQP1抗體與內(nèi)皮細(xì)胞表面的AQP1結(jié)合后，最終破壞血-腦屏障[13]。少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG抗體）目前關(guān)于MOG抗體的致病機制尚不明確，國內(nèi)外還沒有MOG公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]，NMODS患者中存在脫髓鞘變化，臨床研究發(fā)現(xiàn)（MOG）分布于髓鞘細(xì)胞表面，臨床上發(fā)現(xiàn)NMODS患者中MOG抗體滴度較正常人顯著升高，此外該抗體的升高常在AQP4抗體陰性患者中多見。Saadoun S等人[15]2014年的研究提出當(dāng)患者體內(nèi)存在MOG抗體時，可使可導(dǎo)致軸索蛋白表達異常、髓鞘堿性蛋白變性，這些改變引起進一步引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。

3 NMOSD的臨床表現(xiàn)、輔助檢查

NMOSD發(fā)病存在明顯性別差異，該病患者常常好發(fā)于女性，男女比例約（1：9）[16]。在AQP4抗體陽性的患者中其男女比例達[1：（5～10）]而MOG抗體陽性的NMOSD則以男性為主，男女比例約（1：0.6）且以兒童多見，其在臨床上視神經(jīng)受相對于脊髓受累更為多見[13]。NMOSD臨床的典型表現(xiàn)為視力障礙及由于視神經(jīng)受累所致的眼周疼痛，病變累及脊髓造成的對稱性截癱或四肢癱及其伴隨感覺和大小便障礙、自主神經(jīng)功能障礙。其臨床癥狀在發(fā)病時往往較嚴(yán)重，且其治療后恢復(fù)較差，因此臨床上患者遺留顯著的視力障礙甚至失明者也較多見，然而在臨床上首次發(fā)病往往不具備典型NMO的特征這些不典型的表現(xiàn)如：吞咽困難、呃逆、惡心與嘔吐、神經(jīng)病理性疼痛、振動幻視、腦病或腦膜腦炎、構(gòu)音障礙、問性眼肌麻痹、丘腦內(nèi)分泌綜合征[17]。通過掌握更多常見的和不典型的表現(xiàn)才能減少漏診和誤診。顱腦MR影像檢查在NMOSD的鑒別診斷中占很重要的地位，NMOSD患者脊髓內(nèi)的病灶常常在MR上表現(xiàn)為T2加權(quán)高信號，縱向延伸3個或3個以上椎體節(jié)段，病灶常位于頸髓和胸髓的脊髓中央部常累及脊髓大部分灰質(zhì)與白質(zhì)，多數(shù)伴隨脊髓水腫和強化部分患者脊髓病灶在T1加權(quán)表現(xiàn)為低信號，當(dāng)持續(xù)的T1加權(quán)像低信號存在時往往提示軸索丟失，當(dāng)髓鞘再生后T1低信號病灶可消失，表現(xiàn)為一過性[18]。光學(xué)相干斷層掃描術(shù)（OCT）是另外一種影像檢查方法，與頭顱MR相比，它可以直接測量視網(wǎng)膜視乳頭周圍的神經(jīng)纖維層（RNFL）的厚度。2017年張祥等人研究發(fā)現(xiàn)RNFL變薄與在NMOSD患者眼部受累時相關(guān)，且其厚度變化與AQP4滴度無關(guān)，OCT可能有助于臨床對NMOSD診療提供參考指標(biāo)[19]。

4 NMOSD臨床治療、預(yù)后

對NMOSD的治療目前尚無可參考的指南，臨床上目前治療NMOSD的這一類藥物統(tǒng)稱為疾病修飾藥物（disease modifying drugs，DMD）[20]基于其免疫功能異常，該類藥物主要包括抗炎類和免疫抑制劑類藥物。NMOSD在臨床上的治療包括急性期的對癥治療和緩解期的免疫修飾治療，在急性加重期，一線治療藥物首選糖皮質(zhì)激素，首次大劑量激素沖擊治療能有效緩解臨床癥狀[21]延緩病情進展，然而在激素遞減過程中，存在明顯的激素依賴性，因此，在臨床上長期治療管理時建議激素逐漸緩慢遞減、最終維持小劑量，長期激素治療需要檢測激素水平以降低長期激素治療對患者所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。在治療過程中對于部分患者激素治療反應(yīng)性差，或AQP4抗體滴度偏高、治療后反復(fù)發(fā)作的患者，應(yīng)選擇大劑量免疫球蛋白靜脈序貫治療，該方法可有效降低NMOSD復(fù)發(fā)率，改善遠(yuǎn)期臨床癥狀。當(dāng)患者血清AQP4抗體滴度高或合并多種其他自身免疫抗體陽性的患者，應(yīng)在NMOSD急性發(fā)作期之后，立即啟用免疫抑制劑治療，一線治療藥物包括硫唑嘌呤、麥考酚酸莫酯、環(huán)磷酰胺等。2015年KIm等[22]研究認(rèn)為MNOSD患者存在基因多態(tài)性，在治療時提倡個體化。NMOSD患者臨床病程反復(fù)發(fā)作[23]。2016年Tan等[24]研究認(rèn)為，NMOSD的復(fù)發(fā)與患者感染、勞累、情緒激動等有很大關(guān)系，這些因素與機體炎癥因子異常分泌，免疫功能紊亂進而造成疾病復(fù)發(fā)，其中最重要的一點臨床上許多患者自行停藥，不規(guī)范的使用激素也是導(dǎo)致復(fù)發(fā)的因素之一[25]。

5 展望

從首次對NMOSD報道到現(xiàn)在已經(jīng)過去1個多世紀(jì)，在這期間我們對NMOSD的發(fā)病機制、臨床認(rèn)識及治療、預(yù)后等不斷予以完善，但NMOSD的相關(guān)研究仍然存在許多未知的地方，在醫(yī)學(xué)上對待疾病也是從認(rèn)識到在認(rèn)識的過程，還有許多未知等待我們?nèi)ヌ街?。相信隨著臨床經(jīng)驗的積累、輔助檢查技術(shù)的進一步提高、各科室的協(xié)同將來對NMOSD相關(guān)發(fā)病機制、臨床診療等進一步的認(rèn)識會日臻完善。會使此類病人得到更好的診療，獲得更好的臨床治療效果。

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（收稿日期：2018-05-08）