周維珍，王代梅

(1.成都市青白江區(qū)人民醫(yī)院，四川 成都 610300；2.四川省遂寧市中心醫(yī)院，四川 遂寧 629000)

藥物性肝損傷(drug-induced injury，DILI)是指在藥物的使用過(guò)程中，由于藥物本身及其代謝產(chǎn)物、機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生的超敏反應(yīng)及耐受性降低所導(dǎo)致的肝臟損傷，也稱為藥物性肝病，是臨床常見(jiàn)也是最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)[1]。正常用藥量和超量用藥均可導(dǎo)致DILI，臨床主要表現(xiàn)為各種急慢性肝病，輕者停藥后自行緩解，重者需要及時(shí)治療，否則可能危及生命[2]。目前，明確可以引起藥物性肝損傷的藥物已經(jīng)超過(guò)1000種，而且隨著藥物濫用問(wèn)題的日益嚴(yán)重，藥物性肝損傷的發(fā)患者數(shù)逐年增加，已成為嚴(yán)重影響人們健康和生命的重要疾病[3]。乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)是病毒性肝炎的重要組成部分，呈世界性流行，流調(diào)結(jié)果顯示，我國(guó)1～59歲人群慢性HBV感染者高達(dá)9000多萬(wàn)，部分HBV感染者在服藥后也會(huì)出現(xiàn)藥物性肝損傷[4]。為探討合并慢性HBV感染的DILI的臨床特點(diǎn)，我院對(duì)96例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料2016年3月至2018年3月在我院接受治療的DILI患者96例，均符合DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡18周歲以上且在服用肝損傷藥物之前無(wú)乏力、惡心、黃疸等癥狀，基礎(chǔ)疾病穩(wěn)定。排除其他病毒性肝炎患者及合并其他肝膽疾病、嚴(yán)重感染及血管閉塞性疾病患者。根據(jù)患者情況分為單純藥物性肝損傷組(DILI組，n=50)和合并慢性HBV感染的藥物性肝損傷組(DILI+HBV組，n=46)。

1.2方法采用回顧性研究方法，通過(guò)病案系統(tǒng)，了解患者的性別、年齡、引起損傷的藥物種類、肝損傷類型及程度、臨床癥狀等，通過(guò)對(duì)比分析合并慢性乙型肝炎病毒感染的藥物性肝損傷的臨床特點(diǎn)。

1.3肝損傷類型及程度判定肝損傷類型：①肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3 ULN且R≥5；②膽汁淤積型：ALP≥2 ULN且R≤2；③混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN且2

根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》，程度分為5級(jí)，0級(jí)(無(wú)肝損傷)：患者對(duì)暴露藥物可耐受，無(wú)肝毒性反應(yīng)。1級(jí)(輕度肝損傷)：血清ALT和/或ALP呈可恢復(fù)性升高，TBIL<2.5 ULN(2.5 mg/dL或42.75 μmol/L)，且INR<1.5。多數(shù)患者可適應(yīng)?？捎谢驘o(wú)乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀。2級(jí)(中度肝損傷)：血清ALT和/或ALP升高，TBIL≥2.5 ULN，或雖無(wú)TBIL升高但I(xiàn)NR≥1.5。上述癥狀可有加重。3級(jí)(重度肝損傷)：血清ALT和/或ALP升高，TBIL≥5 ULN(5 mg/dL或85.5 μmol/L)，伴或不伴INR≥1.5?；颊甙Y狀進(jìn)一步加重，需要住院治療，或住院時(shí)間延長(zhǎng)。4級(jí)(ALF)：血清ALT和/或ALP水平升高，TBIL≥10 ULN(10 mg/dL或171 μmol/L)或每日上升≥1.0 mg/dL(17.1 μmol/L)，INR≥2或PTA<40%，可同時(shí)出現(xiàn)①腹水或肝性腦??；②與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭。5級(jí)(致命)：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活[5]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組年齡、性別構(gòu)成情況DILI組男28例，女22例，年齡19～73歲，中位年齡52歲；DILI+HBV組男27例，女19例，年齡18～72歲，中位年齡43歲，DILI+HBV組年齡小于DILI組(P< 0.05)。

2.2兩組肝損傷類型比較兩組肝損傷均以肝細(xì)胞型為主，分別占到82.0%和87.0%，按照比例大小，DILI組的肝損傷類型依次為肝細(xì)胞型、膽汁淤積型和混合型，DILI+HBV組的肝損傷類型依次為肝細(xì)胞型、混合型、膽汁淤積型。兩組的肝損傷類型比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.365，P< 0.05)。

表1 兩組肝損傷類型比較 [n(%)]

2.3兩組肝損傷嚴(yán)重程度比較DILI+HBV組肝損傷病情較DILI組重(H=9.547，P< 0.05)，見(jiàn)表2。

2.4兩組致?lián)p傷藥物種類比較兩組致?lián)p傷的藥物主要為中藥、抗感染藥和解熱鎮(zhèn)痛藥，其中中藥所占比例均超過(guò)50%。造成兩組肝損傷的藥物種類及其構(gòu)成比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見(jiàn)表3。

2.5兩組臨床癥狀比較兩組臨床癥狀無(wú)明顯特異性，均表現(xiàn)為乏力、黃疸、惡心、腹脹及食欲不振，見(jiàn)表4。

表2 兩組肝損傷分級(jí)情況比較 [n(%)]

表3 兩組致?lián)p傷藥物種類比較 [n(%)]

表4 兩組臨床癥狀比較 [n(%)]

3 結(jié)論

DILI是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥、保健品等所誘發(fā)的肝損傷，是臨床最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，多數(shù)患者停藥后癥狀及肝功能明顯好轉(zhuǎn)，但也有嚴(yán)重者可導(dǎo)致嚴(yán)重肝功能衰竭甚至死亡。目前全球已發(fā)現(xiàn)1000余種藥物可致肝損傷，常見(jiàn)的包括非甾體類抗炎藥、抗腫瘤藥物、抗感染藥物、心血管疾病類藥物及激素類藥物等[6]。我國(guó)人口基數(shù)龐大，臨床藥物種類繁多，加上對(duì)藥物安全性問(wèn)題認(rèn)知欠缺、用藥不規(guī)范問(wèn)題突出，致使藥物性肝損傷發(fā)病率逐年上升。有研究報(bào)道，2002年DILI住院患者占總肝病住院患者的比例為1.39%，到2011年這一比例已高達(dá)3.17%，上升幅度明顯[7]。

慢性病毒性肝炎是指病程持續(xù)半年以上的病毒性肝炎，慢性乙型肝炎是我國(guó)當(dāng)前最主要的慢性病毒性肝炎，臨床表現(xiàn)為乏力、畏食、惡心、腹脹、肝區(qū)疼痛等癥狀，患者多伴慢性肝病病容。慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間[8]?；颊咝枰L(zhǎng)期服藥，因此，部分患者會(huì)出現(xiàn)藥物性肝損傷。相關(guān)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，合并慢性HBV感染的DILI具有其獨(dú)特的臨床特點(diǎn)[9，10]。本研究發(fā)現(xiàn)，合并慢性HBV感染的DILI存在一定的性別和年齡差異，患者男性多于女性，且患者年齡顯著高于單純DILI患者。合并慢性HBV感染的DILI以肝細(xì)胞型為主、混合型次之，且病情較單純DILI重，合并HBV病毒感染可能對(duì)患者的身體傷害更大，患者的預(yù)后也更差，因此損傷更嚴(yán)重，這也可能與患者的年齡大存在一定的關(guān)系。本研究還發(fā)現(xiàn)造成合并慢性HBV感染的DILI的藥物主要為中藥、抗感染藥和解熱鎮(zhèn)痛藥，其臨床癥狀主要表現(xiàn)為力、黃疸、惡心、腹脹及食欲不振，在致?lián)p傷藥物類型和臨床癥狀方面，合并慢性HBV感染的DILI與單純DILI沒(méi)有明顯差異，這也與相關(guān)學(xué)者的研究報(bào)道一致[11]。

綜上，合并慢性HBV感染的DILI具有一定的年齡和性別差異，病情較單純性肝損傷重，但其致?lián)p傷藥物類型及臨床癥狀與單純DILI相比沒(méi)有特異性。