鄭 琳，陳 果

(成都市第三人民醫(yī)院血液科，四川 成都 610031)

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一種惡性血液病，由造血干細胞惡性增殖引起的，特征表現(xiàn)為病態(tài)造血、難治性血細胞減少，高風險向急性白血病轉(zhuǎn)化[1]，相關資料顯示有30%～40%MDS患者轉(zhuǎn)變成急性髓細胞性白血病(acute myeloid leukemia，AML)[2]。中老年人是MDS的高發(fā)人群，老年人多身體素質(zhì)較差，有相當比例老年患者不能耐受化療，疾病總體預后較差，患者生存率較低。地西他濱(DAC)是DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑的一種，可誘導腫瘤細胞出現(xiàn)分化、凋亡，從而起到滅殺腫瘤細胞的作用，是美國FDA批準中高危MDS的標準化治療[3]。本研究回顧性分析88例高危MDS患者臨床資料，探討DAC單藥或聯(lián)合CAG方案治療MDS的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料2012年4月至2017年4月我院收治的88例高危MDS患者。納入標準：經(jīng)骨髓細胞學檢查、骨髓病理檢查、血細胞簇分化抗原檢測等確診為MDS者，且根據(jù)國際預后積分系統(tǒng)(IPSS)危險度評定為高危者；年齡>18歲者；臨床資料完整者；未經(jīng)化療者；患者均知情同意且經(jīng)我院倫理委員會審核通過。排除標準：嚴重器官功能障礙、其他惡性腫瘤疾病者；有明確本組藥物禁忌證者；精神、心理疾病史者；妊娠期或哺乳期婦女。根據(jù)治療方案分為聯(lián)合組(n=43)和單藥組(n=45)。聯(lián)合組：男28例、女15例，年齡42～75歲[(57.14±10.48)歲]。單藥組：男27例、女18例，年齡45～71歲[(57.15±11.23)歲]。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)。

1.2治療方法單藥組應用DAC(生產(chǎn)企業(yè)：江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：25 mg，批準文號：國藥準字H20120067)20 mg/m2靜脈滴注>1 h，qd，持續(xù)5 d(d1～5)，28 d為1個療程。聯(lián)合組應用DAC聯(lián)合CAG方案：DAC 15 mg/m2靜脈滴注>1 h，qd，持續(xù)5 d(d1～5)；阿克拉霉素(生產(chǎn)企業(yè)：深圳萬樂藥業(yè)有限公司，規(guī)格：10 mg，批準文號：國藥準字H10910093)10 mg/d，qd，持續(xù)4 d(d3～6)；阿糖胞苷(生產(chǎn)企業(yè)：浙江海正藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：50 mg，批準文號：國藥準字H20054694)皮下注射10～15 mg/m2，q12 h，持續(xù)7 d(d4～10)；粒細胞集落刺激因子皮下注射200～400 μg，qd，白細胞(WBC)>5×109/L時停藥。支持治療：有發(fā)熱等感染征象時，立即采集相關分泌物和血液培養(yǎng)，應用廣譜抗生素控制感染，治療效果不佳者結(jié)合培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗生素治療方案；血紅蛋白(Hb)<70 g/L時輸注濃縮紅細胞，血小板計數(shù)(Plt)<20×109/L時輸注血小板。

1.3評估方法臨床療效根據(jù)《血液病診斷和療效標準》[4]評估分為完全緩解(CR，癥狀體征消失，骨髓原始細胞≤5%)、部分緩解(PR：癥狀體征明顯改善，骨髓原始細胞較治療前減少≥50%，但>5%)、未緩解(NR，癥狀體征無明顯改善，骨髓原始細胞較治療前減少<50%)，總緩解率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。治療期間每2～3 d采集患者外周靜脈血，使用Mc-600型全自動血常規(guī)分析儀(深圳市庫貝爾生物科技有限公司生產(chǎn))檢查血常規(guī)(Hb、WBC、Plt)，根據(jù)國際衛(wèi)生組織化療藥物的毒性分級標準將不良反應標準進行分級，分為0～Ⅳ級。生存質(zhì)量測定量表簡表(WHOQOL-BREF)[5]包括生理、心理、社會關系和環(huán)境4個領域和2個總主觀感受條目，共26個條目，每個條目1～5分，得分越高生活質(zhì)量越好。

1.4觀察指標比較兩組臨床療效，評估治療前、治療1個月后血常規(guī)(Hb、Plt)、生存質(zhì)量(WHOQOL-BREF)，隨訪1年記錄患者不良反應發(fā)生率及生存率。

1.5統(tǒng)計學方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)數(shù)據(jù)以[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法；等級資料比較采用秩和檢驗。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較治療1個月后，聯(lián)合組臨床療效優(yōu)于單藥組，且總緩解率高于單藥組(P< 0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較 [n(%)]

2.2兩組血常規(guī)比較治療1個月后，兩組Hb、Plt指標水平均高于治療前，聯(lián)合組高于單藥組(P< 0.05)，見表2。

表2 兩組血常規(guī)比較

*與單藥組比較，P< 0.05；#與治療前比較，P< 0.05

2.3兩組生存質(zhì)量比較治療1個月后，兩組WHOQOL-BREF評分中生理、心理2維度評分均高于治療前，聯(lián)合組高于單藥組(P< 0.05)；其余項目比較差異均無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)，見表3。

表3 兩組WHOQOL-BREF評分比較 (分)

*與單藥組比較，P< 0.05；#與治療前比較，P< 0.05

2.4兩組隨訪情況及不良反應發(fā)生率比較隨訪時間截至2018年2月，隨訪時間12～28月[(14.04±5.25)月]。聯(lián)合組中1個療程CR者32例、2個療程CR者3例、≥3個療程CR者6例，平均療程(1.61±0.57)個；單藥組中1個療程CR者23例、2個療程CR者4例、≥3個療程CR者13例，平均療程(2.28±0.79)個。聯(lián)合組平均療程低于單藥組(t=4.544，P= 0.000)。聯(lián)合組1年生存率為95.35%(41/43)，單藥組1年生存率為88.89%(40/45)，兩組1年生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.526，P= 0.468)。兩組中性粒細胞減少、肺部感染發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P> 0.05)，聯(lián)合組骨髓抑制及血小板減少發(fā)生率均高于單藥組(P< 0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應對比 [n(%)]

3 討論

DAC作為一種去甲基化藥物，可抑制機體內(nèi)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶使抑癌基因恢復正常的去甲基狀態(tài)，誘導腫瘤細胞分化和凋亡，具有明顯抗腫瘤活性，在MDS治療中效果良好[6]。多療程持續(xù)治療有利于提高DAC療效，但臨床觀察發(fā)現(xiàn)，盡管持續(xù)給藥，仍有部分患者治療效果不佳[7]。因此，如何在控制藥物不良反應的基礎上改善患者療效、延長其生存期，仍是相關領域研究重點。常規(guī)化療方案可導致嚴重的骨髓抑制等不良反應，而阿克拉霉素+阿糖胞苷+粒細胞集落刺激因子(CAG方案)是一種以粒細胞集落刺激因子聯(lián)合阿克拉霉素、阿糖胞苷的低劑量化療方案，不良反應相對較小[8]。故本研究探討DAC與CAG方案聯(lián)合用藥對照DAC單藥的臨床應用價值。

本研究重點觀察首療程治療后的短期療效，同時進行長期隨訪評估藥物多療程治療的安全有效性。本組數(shù)據(jù)顯示，兩組治療1個月后聯(lián)合組臨床療效優(yōu)于單藥組，且總緩解率高于單藥組，這說明DAC聯(lián)合CAG方案確能提高高危MDS患者治療效果。目前普遍認為DNA甲基化在抑癌基因表達方面起關鍵作用，癌癥早期即可檢出甲基化狀態(tài)改變[9]。有文獻指出DNA甲基化也是MDS病情發(fā)展的主要原因之一，促使MDS向白血病轉(zhuǎn)變，進而致使預后狀況不佳[10]。DAC低劑量時可促進MDS-L細胞凋亡，降低DNA甲基轉(zhuǎn)移酶蛋白表，阻滯細胞周期停留在G2期，抑制細胞增殖，并能激活沉默的抑癌基因[11]。CAG方案中主要起效機制是嵌入細胞DNA，抑制RNA大量合成，抑制細胞增殖甚至與細胞DNA相結(jié)合造成細胞凋亡。同時，相關研究指出DAC與阿糖胞苷聯(lián)合應用具有協(xié)同效應[12]，故聯(lián)合用藥方案療效更佳。

本研究結(jié)果還顯示，治療1個月后兩組Hb、Plt指標水平均有所改善，聯(lián)合組血象緩解狀況優(yōu)于對照組，聯(lián)合組首療程用藥對于改善高危MDS疾病癥狀更佳。在隨訪情況中，兩組1年生存率對比差異無統(tǒng)計學意義，1年生存率均在90%以上，這說明DAC單藥及與CAG方案聯(lián)合均能有效治療DMS，延長患者生存期。但聯(lián)合組平均用藥療程短于單藥組，聯(lián)合用藥或有益于改善患者治療體驗。疾病、化療均是生存質(zhì)量的負面影響因素，且本組研究對象多為老年人，評估其生存質(zhì)量具有較多積極意義。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組WHOQOL-BREF評分中生理、心理2維度評分均高于單藥組，考慮與聯(lián)合用藥療效更佳，用藥后貧血、出血等病理癥狀改善有關。在安全性方面，兩組中性粒細胞減少、肺部感染發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學意義，聯(lián)合組骨髓抑制及血小板減少發(fā)生率均高于單藥組，在聯(lián)合用藥時應注意嚴密監(jiān)測患者血象指標。

綜上所述，DAC單藥或聯(lián)合CAG方案治療高危MDS均有利于改善Hb、Plt血常規(guī)指標水平、生存質(zhì)量，而聯(lián)合用藥方案改善更明顯，臨床療效更佳，平均療程也更短；但聯(lián)合用藥可增加骨髓抑制和血小板減少發(fā)生風險。