白松濤 張?jiān)旅?/p>

[摘要] 目的 探討肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝癌的臨床療效與單獨(dú)TACE治療晚期肝癌患者的臨床療效的差異。 方法 選擇2016年3月～2017年3月我院收治的晚期肝癌患者50例，將其隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組25例。其中，實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行TACE聯(lián)合口服阿帕替尼治療，對(duì)照組只進(jìn)行TACE治療。30 d為1個(gè)療程，兩組患者共同治療3個(gè)療程。比較兩組的治療效果、生活質(zhì)量、肝功能及不良反應(yīng)情況。 結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組的客觀緩解率（88%）明顯高于對(duì)照組（48%）（P<0.05）；軀體功能、心理功能、癥狀/副作用、社會(huì)功能及生活質(zhì)量總得分均高于對(duì)照組（P<0.05）；谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBil）水平均低于對(duì)照組（P<0.05）；且發(fā)熱、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率均小于對(duì)照組（P<0.05）。 結(jié)論 TACE聯(lián)合口服阿帕替尼對(duì)肝癌患者的治療率有所提高，同時(shí)晚期肝癌患者的生活質(zhì)量和肝功能狀況也所有改善，此外副作用也降低。

[關(guān)鍵詞] 晚期肝癌；阿帕替尼；TACE；療效

[中圖分類(lèi)號(hào)] R735.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2018）22-0090-03

[Abstract] Objective To explore the difference between the clinical efficacy of transcatheter arterial chemoembolization（TACE） combined with apatinib and that of TACE alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Methods A total of 50 patients with advanced hepatocellular carcinoma admitted inour hospital from March 2016 to March 2017 were selected and randomly divided into the experimental group and the control group， with 25 cases in each group. Among them， the experimental group was treated with TACE combined with oral apatinib， and the control group was treated with TACE only. 30 days was a course of treatment. Two groups of patients were treated with 3 courses. The treatment effect，quality of life， liver function and adverse reactions of the two groups were compared. Results The objective remission rate in the experimental group （88%） was significantly higher than that in the control group （48%）（P<0.05）； the total scores of physical function， psychological function， symptoms/side effects， social function and quality of life in the experimental group were all higher than those in the control group（P<0.05）. Aspartate aminotransferase（AST）， Alanine aminotransferase（ALT）， total bilirubin （TBil） levels in the experimental group were lower than those of the control group（P<0.05）. And the incidence of adverse reactions such as fever，nausea，vomiting was lower than that of the control group（P<0.05）. Conclusion The therapeutic rate of TACE combined with oral apatinib in patients with liver cancer has been improved. At the same time，the quality of life and liver function of patients with advanced liver cancer have also been improved， and the side effects have also been reduced.

[Key words] Advanced liver cancer； Apatinib； TACE； Efficacy

晚期肝癌是全球發(fā)病率第三高的惡性腫瘤[1]，我國(guó)的肝癌患者死亡人數(shù)占世界肝癌死亡人數(shù)的50%[2]。晚期肝癌有腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，已喪失手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，TACE是目前晚期肝癌應(yīng)用最為廣泛的治療手段[3]。肝癌細(xì)胞中表皮生長(zhǎng)因子受體（Epidermal growth factor receptor，EGFR）和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路都呈高表達(dá)，在其發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程中起重要作用[3]。阿帕替尼是一種新型的口服血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2的多激酶抑制劑，可抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長(zhǎng)[4]。

研究表明，經(jīng)TACE治療后，肝癌組織細(xì)胞中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)數(shù)量明顯增多，并且VEGF在術(shù)后進(jìn)展迅速的患者中表達(dá)也呈明顯升高趨勢(shì)[5-6]。TACE聯(lián)合口服阿帕替尼可能會(huì)延長(zhǎng)晚期肝癌患者的生存期，維持更為穩(wěn)定的疾病狀態(tài)。本文研究了TACE聯(lián)合阿帕替尼對(duì)治療晚期肝癌患者的療效，觀察患者的生活質(zhì)量、肝功能和不良反應(yīng)情況?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2016年3月～2017年3月收治的經(jīng)病超聲或組織病理學(xué)、CT或核磁共振等檢查方式確認(rèn)為晚期肝癌患者50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)化療禁忌證，主要器官功能無(wú)明顯障礙；②BCLC肝癌分期B期或C期；③肝功能Child分級(jí)A級(jí)或B級(jí)，KPS評(píng)分60分；④無(wú)法接受或者拒絕外科手術(shù)切除者，且術(shù)前未接受其他治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①化療禁忌證者；②嚴(yán)重凝血功能障礙；③心肺等重要器官功能障礙者；④停服藥物超過(guò)1個(gè)月；⑤存在肝動(dòng)脈-門(mén)靜脈或肝靜脈瘺或門(mén)靜脈主干或左、右主干癌栓；⑥大量腹腔積液或頑固性腹腔積液；⑦伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者[7]。將患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組（n=25）和對(duì)照組（n=25）。其中實(shí)驗(yàn)組：男20例，女5例，年齡45～73歲，平均（58.34±5.67）歲，進(jìn)行TACE聯(lián)合阿帕替尼治療。對(duì)照組：男17例，女8例，年齡43～76歲，平均（59.22±5.17）歲，單獨(dú)TACE治療，兩組患者在性別、年齡等方面上無(wú)顯著性差異（χ2=0.348，0.835，P=0.238，0.132>0.05），具有可比性。所有患者均已簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

實(shí)驗(yàn)組在TACE治療的同時(shí)口服阿帕替尼[購(gòu)于江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格0.25 g（以阿帕替尼計(jì)），國(guó)藥準(zhǔn)字H20120103]，TACE術(shù)后4 d開(kāi)始口服500 mg阿帕替尼，1～2周后根據(jù)患者的耐受狀態(tài)來(lái)調(diào)整服用量。當(dāng)患者具有良好耐受情況或出現(xiàn)輕度的不良反應(yīng)時(shí)仍維持此服用量；當(dāng)患者具有明顯不良反應(yīng)狀況，將口服量減半，此時(shí)需繼續(xù)觀察或經(jīng)短期的停藥觀察。當(dāng)患者的不良反應(yīng)有所減弱或消失不見(jiàn)時(shí)，則逐步恢復(fù)至原口服量并繼續(xù)觀察。其中，停止用藥時(shí)間不超過(guò)1個(gè)月。TACE術(shù)前4 d停藥，術(shù)后4 d恢復(fù)用藥。對(duì)照組則單獨(dú)TACE治療。連續(xù)30 d為1個(gè)療程，兩組患者共同治療3個(gè)療程。比較兩組的治療效果、生活質(zhì)量、肝功能及不良反應(yīng)情況。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)腫瘤的控制情況依據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)：完全緩解（complete response，CR），所有靶病灶未出現(xiàn)動(dòng)脈期增強(qiáng)的情況；部分緩解（partial response， PR），靶病灶的增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期的總直徑至少縮小了30%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），處于動(dòng)脈增強(qiáng)期的靶病灶直徑至少增大了20%，或者出現(xiàn)了新的腫瘤灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），靶病灶的直徑增減情況介于PR和PD之間[8]?？陀^緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

生活質(zhì)量評(píng)價(jià)：治療前1 d和治療后3個(gè)月，采用Karnofsky量表對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，該量表包括軀體功能、心理功能、癥狀/副作用和社會(huì)功能4個(gè)領(lǐng)域的22項(xiàng)內(nèi)容，得分越高說(shuō)明患者生活質(zhì)量越高[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后晚期肝癌患者的客觀緩解率比較

實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組ORR分別為88%（22/25）和48%（12/25），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.379，P=0.026<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 治療前后晚期肝癌患者的生活質(zhì)量比較

治療后，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組患者的軀體功能、心理功能、癥狀/副作用和社會(huì)功能總得分均高于治療前，總生活質(zhì)量間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.121，2.973， P=0.002，0.003<0.05）；治療后，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組患者的軀體功能、心理功能、癥狀/副作用和社會(huì)功能總得分均高于對(duì)照組，總生活質(zhì)量間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.582，P=0.010<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 治療前后晚期肝癌患者的肝功能比較

經(jīng)過(guò)3個(gè)月的治療后，對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組的AST、ALT、TBil水平與治療前相比，有所下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。此外，對(duì)照組的AST、ALT、TBil水平與實(shí)驗(yàn)組相比較高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

治療期間，實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)發(fā)熱14例，惡心10例，嘔吐8例；對(duì)照組發(fā)熱20例，惡心12例，嘔吐10例。實(shí)驗(yàn)組各不良反應(yīng)發(fā)生率均小于對(duì)照組，見(jiàn)表4。

3 討論

近年來(lái)，隨著人們生活、飲食等習(xí)慣的改變，外加環(huán)境污染的影響，肝癌的發(fā)病率已呈逐年上升的趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者的身體健康。因此，如何有效治療肝癌成為醫(yī)學(xué)研究熱點(diǎn)。原發(fā)性肝癌的病理類(lèi)型中肝細(xì)胞癌占90%以上，其余為肝膽管細(xì)胞癌和其他少見(jiàn)類(lèi)型。以肝切除術(shù)為代表的外科治療仍是肝癌首選治療方法，但肝細(xì)胞癌發(fā)病十分隱匿，早期診斷困難，進(jìn)展較快，往往合并肝硬化，臨床上僅有不到30%的患者就診時(shí)可獲得手術(shù)治療機(jī)會(huì)，預(yù)后很差。

目前，TACE療效確切，非手術(shù)治療肝癌患者的治療以TACE為首要選擇[10]，并且TACE能夠抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，同時(shí)亦能保持腫瘤長(zhǎng)期處于缺氧狀態(tài)[11]。肝癌患者體內(nèi)的血管生成因子中作用最強(qiáng)是VEGF[12]，這也是肝癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)，然而，TACE并不能完全抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，且經(jīng)TACE治療后，腫瘤容易局部缺氧，這就使得其擴(kuò)散性更強(qiáng)[13-14]。所以，抑制血管生成藥物和TACE聯(lián)合治療可以起到協(xié)同增效的作用。索拉菲尼是多靶點(diǎn)靶向治療藥物，可抑制VEGFR-2、3等酪氨酸激酶受體的活性，但其在肝癌的反應(yīng)率低，聯(lián)合TACE的治療效果具有一定局限性[15-16]。然而，低濃度的阿帕替尼即可抑制VEGFR-2，將TACE和阿帕替尼聯(lián)合使用，能夠達(dá)到協(xié)同增效的作用，晚期肝癌患者亦有望延長(zhǎng)生存期和生活質(zhì)量。

本研究結(jié)果表明，對(duì)照組的客觀緩解率為48%，明顯低于實(shí)驗(yàn)組的88%。說(shuō)明TACE雖然能夠在一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，但TACE術(shù)后VEGF則在殘留的腫瘤組織周邊表達(dá)更高，當(dāng)聯(lián)合阿帕替尼時(shí)，在阻斷腫瘤供血的同時(shí)，可抑制腫瘤血管生成，使腫瘤長(zhǎng)期處于缺氧、缺血狀態(tài)，從而起到協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散的作用，因此，患者的客觀緩解率也會(huì)隨之明顯提升。這與金鑫荔等[7]的研究結(jié)果相符。同時(shí)，對(duì)照組患者的總生活質(zhì)量評(píng)分均低于實(shí)驗(yàn)組，AST、ALT、TBil水平均高于實(shí)驗(yàn)組，不良反應(yīng)（發(fā)熱、惡心、嘔吐）的發(fā)生率均高于實(shí)驗(yàn)組。說(shuō)明當(dāng)患者的腫瘤得以抑制時(shí)，其肝功能有所提升，當(dāng)聯(lián)用阿帕替尼時(shí)不良反應(yīng)也會(huì)隨之降低，可能是由于患者服用阿帕替尼后會(huì)緩解因TACE手術(shù)所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，因此患者的生理狀態(tài)及精神面貌有所改善，進(jìn)而使得其總生活質(zhì)量評(píng)分提高。

綜上，TACE聯(lián)合口服阿帕替尼可提高晚期肝癌治療效果，使患者生活質(zhì)量等狀況得以改善，可進(jìn)一步臨床推廣。仍需開(kāi)展大樣本及長(zhǎng)期隨訪研究，以便進(jìn)一步驗(yàn)證本研究的結(jié)論。

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（收稿日期：2018-04-17）