蔣飛霞 蘇宏業(yè) 黃濟華

[摘要] 隨著人們生活方式的改變，2型糖尿病的患病率在逐年增高，成為危及人類健康的主要疾病。2型糖尿病會引起大血管及微血管等并發(fā)癥，其中大血管并發(fā)癥包括冠心病、缺血性腦卒中及外周動脈疾病，是2型糖尿病致死和致殘的主要原因。大血管并發(fā)癥的主要危險因素包括高血糖、高血壓、血脂異常、肥胖、血液高凝狀態(tài)等。本文對2型糖尿病大血管并發(fā)癥的防治進展做一綜述。

[關鍵詞] 2型糖尿病；血管；并發(fā)癥；干預

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）22-0156-05

[Abstract] With the change of people's lifestyle， the prevalence of type 2 diabetes has been increasing year by year and the type 2 diabetes has become a major disease that threatens human health. Type 2 diabetes can cause complications such as large blood vessels and microvessels. Among them， macrovascular complications， including coronary heart disease， ischemic stroke， and peripheral arterial disease， are the major causes of death and disability in type 2 diabetes. Major risk factors for macrovascular complications include hyperglycemia， hypertension， dyslipidemia， obesity and hypercoagulability. This article reviews the advances in prevention and treatment of macrovascular complications in type 2 diabetes.

[Key words] Type 2 diabetes；Vascular；Complications；Intervention

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的大血管并發(fā)癥主要指2型糖尿病導致或合并的冠心病、腦血管病及外周血管病，其中冠心病和腦血管病變是引起2型糖尿病糖尿病死亡的主要原因，而外周血管病變的狹窄甚至閉塞是引起外科截肢手術的主要原因。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者合并大血管病變的危險性增加2～4倍[1]，糖尿病大血管病變的機制十分復雜，涉及相關基因的病變以及高脂飲食、運動量減少、抽煙、年齡的增長等諸多環(huán)境因素，引起患者肥胖、高血壓、血脂紊亂和高血糖，導致大血管病變的發(fā)生。高血壓以血管內皮依賴、一氧化氮介導的血管舒縮反應障礙 、血管平滑肌的增殖肥厚、大血管彈性下降為特征[2-4]。動脈粥樣硬化則與內膜下的巨噬細胞和血管平滑肌細胞共同攝取氧化低密度脂蛋白膽固醇形成泡沫細胞有關；高血糖則主要通過內皮細胞多元醇通路、蛋白激酶C和己糖胺途徑等旁路代謝過度激活以及糖基化終末產物的增加導致血管內皮損害[5]。上述危險因素還通過激活血管的炎癥信號通路使腫瘤壞死因子等炎癥因子增加；通過氧化應激反應增加產生過量超負氧離子；通過胰島素抵抗、高胰島素血癥使絲裂原活化的蛋白激酶途徑激活促使血管平滑肌細胞增殖；血小板功能障礙、纖維蛋白原及纖溶酶原激偶發(fā)活物抑制物1等促凝物質增加引起血液高凝狀態(tài)，這也是目前糖尿病引起大血管并發(fā)癥的發(fā)病機制最常見的解釋。只有控制動脈粥樣硬化的危險因素才能降低糖尿病大血管并發(fā)癥及其病死率。目前糖尿病大血管并發(fā)癥防治的主要策略，包括以飲食控制、運動、戒煙等生活方式干預為基礎，控制體重、管理血糖、血壓，治療血脂紊亂和某些情況下抑制血小板聚集等個體化治療。

1 管理體重

超重或肥胖、腹型肥胖可增加胰島素抵抗，顯著增加動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)生風險。一直以來強有力的研究證據(jù)表明管理體重能延緩糖尿病前期進入T2DM，并在T2DM的治療中獲益，降低2型糖尿病合并肥胖患者的心血管事件風險及全因死亡率。中國2型糖尿病合并肥胖綜合管理專家共識[6]肥胖的診斷標準為體重指數(shù)（BMI）超重≥24 kg/m2，肥胖≥28 kg/m2，腹型肥胖，腰圍男性≥90 cm，女性≥85 cm。T2DM合并肥胖患者的控制目標BMI<24 kg/m2，男性腰圍<85 cm，女性腰圍<80 cm。生活方式干預是糖尿病、肥胖在內的所有代謝性疾病治療的基礎，包括醫(yī)學營養(yǎng)治療，運動治療，心理干預。2017年美國糖尿病協(xié)會（American Diabetes Association，ADA）糖尿病醫(yī)學診療標準指出：對于超重或肥胖的T2DM患者通過強化飲食控制、運動、行為干預治療每天減少500～750千卡的能量，從而應達到減輕5%以上的體重。對于肥胖的T2DM患者在選擇降糖藥物時，應優(yōu)先選擇可減輕體重或不增加體重影響中性的降糖藥物。降糖同時減輕或不增加體重的降糖藥物主要有二甲雙胍、胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑、鈉葡萄糖協(xié)同轉蛋白2（sodium and glucose conransporter-2，SGLT-2）抑制劑、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP-4）抑制劑[7-9]。GLP-1受體激動劑及SGLT-2抑制劑在減輕體重的同時能減少內臟脂肪，在T2DM合并超重或肥胖尤其腹型肥胖的患者可優(yōu)先考慮[10]。需要胰島素治療的肥胖T2DM患者，聯(lián)合使用至少一種可減輕體重或不增加體重的降糖藥物。經生活方式干預及具有減輕體重的降糖藥治療，體重控制仍不理想者，可聯(lián)合使用減肥藥，但應考慮減肥藥對糖代謝的影響及安全性，權衡利弊。肥胖的2型糖尿病患者經非手術治療后減重不明顯或血糖控制效果不理想，可以考慮代謝性手術治療。

2 2型糖尿病的血糖控制

2.1 血糖控制與大血管并發(fā)癥的關系

流行病學研究表明高血糖與心血管病有密切的相關性，但強化血糖控制能否降低大血管并發(fā)癥的發(fā)生率尚存在爭議。糖尿病和心血管行動（the action in diabetes and vascular disease，ADVANCE）、控制糖尿病大血管風險（the action to contro1 cardiovascu1ar risk in diabetes，ACCORD）研究顯示，強化血糖控制對降低大血管并發(fā)癥發(fā)生率并無獲益。在英國糖尿病前瞻性研究（the United King Prospective Diabetes Study，UKPDS）和糖尿病控制和并發(fā)癥試驗（the diabetes control and complication trial research，DCCT）的后續(xù)隨訪研究中可見早期強化血糖控制組在長期隨訪中心血管事件的發(fā)生風險下降[11-13]。血糖波動與糖尿病患者冠心病嚴重程度顯著相關，其作用獨立于血糖水平本身[14]，薈萃分析亦提示，血糖波動與心血管疾病的發(fā)生風險顯著相關[15]。餐后高血糖和低血糖是引起糖尿病患者血糖波動的兩個重要原因。

2.2 血糖控制目標

糖尿病患者理想的血糖控制不僅要糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1，HBA1c）達標，還應盡可能減少血糖波動的幅度。我國2017年版中國2型糖尿病防治指南仍把糖化血紅蛋白（HBA1c）一般目標定為小于7%，并提出HBA1c≥7%作為2型糖尿病啟動臨床治療或需要調整治療方案的重要判斷標準，但應根據(jù)患者情況進行個體化處理[10]。對于年齡大、病程長，合并心腦血管疾病的糖尿病患者，為了避免低血糖帶來的危害，HBA1c控制目標應放寬標準至<7.5%～8.0%[16，17]；反之應進行嚴格控制。2017年ADA糖尿病醫(yī)學診療標準也指出：對于大多數(shù)非妊娠成年人，合理的HBA1c應控制在小于7%。

2.3 血糖控制藥物

明確有心血管獲益的降糖藥包括二甲雙胍、鈉葡萄糖協(xié)同轉蛋2（SGLT-2）抑制劑恩格列凈、GLP -1受體激動劑利拉魯肽。二甲雙胍是糖尿病的一線用藥，UKPDS研究中接受二甲雙胍治療的肥胖患者任何糖尿病相關終點事件、糖尿病相關死亡率和全因死亡率均下降[18]。恩格列凈的心血管事件結局（Empagliflozin，Cardiovascular Outcomes EMPA-REG OUTCOME）研究結果顯示與安慰劑相比，在常規(guī)治療基礎上恩格列凈可顯著降低心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中3終點的主要心血管不良事件風險[19]。利拉魯肽心血管結局（liraglutide and cardiovas cular outcomes，LEADER）研究的初步結果顯示，與對照組相比，利拉魯肽可顯著降低糖尿病患者主要心血管不良事件風險[20]。對心血管影響效應為中性的降糖藥為胰島素增敏劑羅格列酮、吡格列酮以及鈉葡萄糖協(xié)同轉蛋2（SGLT-2）抑制劑中西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利司那肽和甘精胰島素[21]。

3 控制血壓

3.1 血壓變化與大血管并發(fā)癥的關系

血壓水平是影響2型糖尿病患者發(fā)生心血管病的主要危險因素。雖然ADVANCE、ACCORD研究顯示，強化血糖控制對降低大血管并發(fā)癥發(fā)生率并無獲益。但UKPDS、ADVANCE、ACCORD 等多項研究[22-24]證實，嚴格控制血壓能有效地改善心血管預后。所以，強化降壓是降低大血管并發(fā)癥治療的關鍵。

3.2 血壓控制目標

2017年中國糖尿病指南中指出一般糖尿病合并高血壓患者的降壓治療收縮壓控制目標應小于130 mmHg，舒張壓控制目標應小于80 mmHg，老年或伴嚴重冠心病的糖尿病患者，可采取相對寬松的降壓目標，收縮壓可小于140 mmHg，舒張壓可小于90 mmHg 。2017年ADA糖尿病醫(yī)學診療標準提出：大多數(shù)糖尿病合并高血壓患者的收縮壓控制目標應小于140 mmHg，舒張壓控制目標應小于90 mmHg 。

3.3 降壓治療

生活方式的干預是控制高血壓的重要手段，主要包括健康教育、低鹽飲食、限制飲酒、規(guī)律運動、控制體重、戒煙、心理平衡等。高血壓會導致心、腦、腎、眼底等靶器官的損害，加重糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。我國2017年版中國2型糖尿病防治指南當患者血壓 ≥140/90 mmHg可考慮開始藥物降壓治療。糖尿病患者血壓≥160/100 mmHg，或高于目標值20/10mmHg時應立即開始藥物降壓治療，并可以采取聯(lián)合降壓方案。選擇降壓藥物時，應綜合考慮降壓效果、心腦腎靶器官的保護作用、藥物安全性、藥物對代謝的影響、患者的依從性等因素。糖尿病患者易存在夜間血壓增高，長效降壓藥能平穩(wěn)有效控制血壓，預防心腦血管事件，應作為優(yōu)選降壓藥。大多數(shù)患者需要至少兩種不同作用機制的降壓藥物的聯(lián)合治療，聯(lián)合治療可使患者達到理想的血壓水平[25]。五大類降壓藥物血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor antagonist，ARB）、鈣拮抗劑、利尿劑、β受體阻滯劑等均可用于T2DM合并高血壓的治療，但是ACEI或ARB為首選的核心藥物。

4 管理血脂

4.1 2型糖尿病患者血脂代謝紊亂特點

2型糖尿病患者血脂代謝紊亂的發(fā)生率很高，其紊亂涉及多個因素和多種機制。T2DM血脂異常表現(xiàn)為總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）輕微或中等程度升高，小而密低密度脂蛋白顆粒升高（small，dense low density lipoprotein，sdLDL），空腹和餐后三酰甘油（triglyceride，TG） 升高，以及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低。另外，還伴有高密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol，HDL）顆粒組成變化和功能紊亂及富含TG脂蛋白如載脂蛋白B-100、載脂蛋白B-48等增高。

4.2 血脂控制目標

我國2017年版中國2型糖尿病防治指南及2017年中國2型糖尿病合并血脂異常防治專家共識均提出T2DM患者合并動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular diseases，ASCVD）高危人群即T2DM合并血脂異常，LDL-C控制目標為小于2.6 mmol/L，非HDL-C小于3.4 mmol/L。T2DM患者合并ASCVD極高危人群即T2DM合并血脂異常，并具有大于等于一項其他危險因素或合并ASCVD，LDL-C控制目標為小于1.8 mmol/L，非HDL-C小于2.6 mmol/L。

4.3 2 型糖尿病患者血脂紊亂的治療

生活干預是治療血脂紊亂的基礎，主要包括減少飽和脂肪、反式脂肪和膽固醇的攝?。辉黾邮卟?、水果、粗纖維食物、富含ω-3 脂肪酸食物的攝人；控制體重；增加體力活動。調脂藥包括他汀類、貝特類、依折麥布、前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶9抑制劑、煙酸等藥物。他汀類藥物是最充分具有隨機化臨床研究證據(jù)的顯著改善患者預后的調脂藥物[26]，一項薈萃分析[27]包含14個研究的18686例糖尿病患者，結果顯示 LDL-C每降低1 mmoL/L，全因死亡率下降9%，主要心血管事件下降21%。對于絕大多數(shù)T2DM患者中等強度他汀是可選的降膽固醇治療藥物，基于療效、耐受性及治療費用的考慮，中等強度他汀類藥物治療適合于我國多數(shù)T2DM合并血脂異常患者，推薦臨床選擇效價比高的中等強度他汀，如辛伐他汀20～40 mg，匹伐他汀2～4 mg，阿托伐他汀10～20 mg等[28]。盡管他汀類藥物能顯著降低心血管風險，但大型臨床試驗中60%～75%的患者在接受他汀類藥物治療后仍然發(fā)生心血管事件。貝特類藥物能降低TG、sdLDL，并增加HDL-C，因此能在減少T2DM患者殘余風險中發(fā)揮有益作用。在FIELD研究中，非諾貝特較安慰劑能顯著降低T2DM患者非致死性急性心肌梗死和冠狀動脈血運重建事件[29]。膽固醇吸收抑制劑依折麥布和前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶9抑制劑可作為他汀不耐受或單藥治療LDL-C不能達標時的聯(lián)合用藥。依折麥布在心血管疾病的獲益在最近的IMPROVEIT研究中已經證實[30]。對于難以達標的T2DM患者，加用依澤麥布療效優(yōu)于他汀類藥物劑量加倍。

5 抗血小板治療

T2DM患者的高凝狀態(tài)是發(fā)生心血管事件重要原因之一。阿司匹林通過抗血小板聚集的作用，多項臨床試驗及Meta分析表明，在ASCVD的高?；颊呖捎行Ы档托募」Ｋ兰澳X卒中的發(fā)病率及死亡率。阿司匹林的主要不良反應為消化道出血，但對長期健康的影響，阿司匹林預防大血管病變的獲益大于其不良反應[31]。2017年版中國糖尿病防治指南中指出，在糖尿病伴心血管高危人群中，年齡大于50歲的具有至少另外一項主要危險因素，且無出血高風險的患者，推薦阿司匹林作為心血管疾病的一級預防措施。在糖尿病伴心血管低危人群中，50歲以下的男性和女性，糖尿病不伴有ASCVD主要危險因素，不推薦服用阿司匹林。因為其心血管獲益會被消化道出血風險沖淡。中?；颊呤欠駪?，需要根據(jù)臨床情況具體判斷。對于阿司匹林不能耐受的患者可予氯吡格雷作為替代治療，亦可降低糖尿病患者心血管事件的發(fā)生率。急性冠脈綜合征患者需要應用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林至少1年，延長可能獲益更多。

綜上所述，糖尿病大血管病變具有多重的致病因素，為最大限度降低心血管事件和死亡風險，必須加強調整飲食、體育鍛煉、戒煙等生活方式干預，加強對高血糖、高血壓、血脂異常、肥胖、高凝狀態(tài)等多重危險因素的綜合管理。

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（收稿日期：2018-01-29）