張振宇，王 婧，李海波

（南通市婦幼保健院檢驗(yàn)科，江蘇226018）

子癇前期（preeclampsia，PE）是妊娠期特有的合并病，主要發(fā)生在妊娠20周后，以高血壓、蛋白尿和系統(tǒng)性疾?。ㄈ苎?、血小板減少和肝轉(zhuǎn)氨酶升高）為臨床特點(diǎn)，是引起孕產(chǎn)婦和圍生兒并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率增加的主要原因之一。子癇前期的病因尚不完全明確，但目前大量研究證實(shí)與機(jī)體過度炎癥和異常免疫反應(yīng)有關(guān)。全血細(xì)胞計(jì)數(shù)通過檢測(cè)血細(xì)胞的數(shù)量和分布可對(duì)機(jī)體免疫和炎癥狀態(tài)進(jìn)行初步診斷，近年來中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（neutrophillymphocyte ratio，NLR），單核細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（monocyte-lymphocyte ratio，MLR）是研究較多的反映機(jī)體免疫和慢性炎癥狀態(tài)的指標(biāo)，可用于脊索瘤[1]、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤[2]、軸向脊柱關(guān)節(jié)炎[3]、肝細(xì)胞癌[4]等疾病的病情評(píng)估，然而這些炎癥指標(biāo)在子癇前期疾病的診斷和病情評(píng)估中的作用尚不十分明確。ROC曲線是指受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve），是反映敏感性和特異性連續(xù)變量的綜合指標(biāo)，通過比較曲線下面積反應(yīng)診斷試驗(yàn)的診斷價(jià)值，廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)診斷試驗(yàn)性能的評(píng)價(jià)。本研究回顧性分析2014年1月—2018年1月我院產(chǎn)科門診確診的308例子癇前期患者臨床資料，旨在評(píng)價(jià)外MLR、NLR對(duì)子癇前期診斷和病情評(píng)估的臨床價(jià)值，為早期診斷和治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 子癇前期患者308例，其中輕度子癇前期（mild preeclampsia，MPE）156例（MPE 組），重度子癇前期（severe preeclampsia，SPE）152例（SPE組）。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《婦產(chǎn)科學(xué)》第8版。排除妊娠前有高血壓、糖尿病、肝腎功能異常、甲狀腺功能異常、惡性腫瘤、心臟瓣膜病、血栓或出血性疾病病史患者。以同期門診健康孕婦（normal pregnancy，NP）152例（NP組）為對(duì)照，近期內(nèi)未服用任何藥物，無感染史，無自身免疫病史。MPE組平均年齡27.01±3.73歲，孕周33.25±1.78周；SPE組平均年齡26.42±3.44歲，孕周33.30±2.09周；NP組平均年齡27.00±3.81歲，孕周33.76±1.65周；三組間年齡、孕周比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并獲得患者的知情同意。

1.2 方法 采集患者靜脈血2 mL，EDTA-K2抗凝，采用血細(xì)胞分析儀進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)試劑為儀器原裝配套試劑，嚴(yán)格按照操作說明進(jìn)行檢測(cè)，質(zhì)量控制均符合要求。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，方差齊時(shí)組間比較用單因素方差（ANOVA）分析，兩組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)采用Welch’s ANOVE檢驗(yàn)。運(yùn)用Logistic回歸分析產(chǎn)生NLR、MLR聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)概率的新變量PRE，采用受試者工作曲線（ROC曲線）評(píng)估外周血白細(xì)胞分類絕對(duì)值計(jì)數(shù)、新型炎癥標(biāo)志物NLR、MLR、NLR和MLR聯(lián)合檢測(cè)在子癇前期疾病中的診斷價(jià)值，并分別計(jì)算其最佳臨界值、曲線下面積，比較對(duì)子癇前期疾病診斷的敏感性和特異性，AUC＜0.5為無診斷價(jià)值,0.5～0.7為診斷準(zhǔn)確性較低，0.7～0.9為診斷準(zhǔn)確性較好，AUC＞0.9表示診斷準(zhǔn)確性最高。

2 結(jié) 果

2.1 外周全血細(xì)胞計(jì)數(shù)各參數(shù)、NLR、MLR比較三組中性粒細(xì)胞（N）、單核細(xì)胞（M）、NLR、MLR比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），淋巴細(xì)胞（L）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩兩比較，MPE組中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、MLR與正常妊娠組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。SPE組中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、NLR、MLR與NP組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），MPE與 SPE組相比，中性粒細(xì)胞、NLR、MLR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 三組間外周血白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)和NLR、MLR比較

2.2 各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)ROC曲線分析 應(yīng)用Logistic回歸分析建立 NLR聯(lián)合MLR預(yù)測(cè)疾病診斷模型，分別以NP和MPE組為對(duì)照，對(duì)各指標(biāo)作ROC曲線，并計(jì)算各指標(biāo)cut off值。以NP為對(duì)照，N、M、NLR、MLR、NLR聯(lián)合MLR預(yù)測(cè)疾病診斷模型（Plog）有較好的診斷準(zhǔn)確性，AUC分別為0.735，0.744，0.819，0.811和0.857，在單項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)中MLR診斷的敏感性達(dá)88.3%，以NLR診斷的特異性最高，為93.4%；NLR聯(lián)合MLR預(yù)測(cè)疾病診斷模型（Plog）診斷AUC為0.857，敏感性為83.8%，高于各單項(xiàng)診斷指標(biāo)。以MPE為對(duì)照，評(píng)估疾病嚴(yán)重情況時(shí)，Plog和NLR診斷AUC最大，均為0.779，診斷敏感性分別為91.0%、89.5%，均優(yōu)于中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（AUC=0.766，診斷敏感性為 69.7%）。見表 2，圖 1、2。

表2 各指標(biāo)對(duì)子癇前期診斷和評(píng)估疾病嚴(yán)重程度的效果

圖1 外周血中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、NLR、MLR、NLR+MLR對(duì)PE診斷的ROC曲線（以正常妊娠為對(duì)照）

圖2 外周血中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、NLR、MLR、NLR+MLR對(duì)重度PE診斷的ROC曲線（以輕度PE為對(duì)照）

3 討 論

子癇前期是一種進(jìn)行性、嚴(yán)重危害孕母和胎兒健康的疾病，早期診斷有利于臨床對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，及時(shí)進(jìn)行有效護(hù)理以控制病情、延長(zhǎng)孕周，改善妊娠結(jié)局。近年來一些母體血漿生物學(xué)標(biāo)志物，如血漿胎盤蛋白13[5]、可溶性酪氨酸激酶1[6]、胎盤生長(zhǎng)因子[7]被應(yīng)用于子癇疾病的檢測(cè)，但預(yù)測(cè)價(jià)值尚有爭(zhēng)議。NLR、MLR分別是炎癥激活因子中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞與炎癥調(diào)節(jié)因子淋巴細(xì)胞之間的比率，是反映全身炎癥情況和免疫平衡狀態(tài)的有效指標(biāo)。研究證明NLR、MLR作為炎癥標(biāo)志物，對(duì)哮喘[8]、過敏性紫癜[9]、肺血管栓塞[10]等多種疾病的診斷、療效監(jiān)測(cè)、預(yù)后評(píng)估有重要意義。本研究結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞絕對(duì)值以及NLR、MLR能有效診斷子癇前期，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR是評(píng)估子癇前期嚴(yán)重程度的良好指標(biāo)。

研究表明，全身過度炎癥反應(yīng)可能是導(dǎo)致子癇前期發(fā)生的重要原因。中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞是機(jī)體內(nèi)主要的固有免疫細(xì)胞，當(dāng)機(jī)體處于炎癥環(huán)境下會(huì)發(fā)生數(shù)量和功能的改變。單核細(xì)胞是高度異質(zhì)性的細(xì)胞群體，有研究顯示，子癇前期胎盤床存在過多的單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的侵入，提示單核細(xì)胞的異常表達(dá)在PE發(fā)病中發(fā)揮一定作用[11]。單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率MLR是亞臨床炎癥指標(biāo)，是結(jié)腸癌[12]、肺癌[13]、非轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌[14]的預(yù)后因素之一，但MLR在子癇前期疾病中研究還未見報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，MPE、SPE組單核細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)顯著高于NP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但MPE、SPE 組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。MLR在三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），ROC曲線下面積分析顯示其診斷子癇前期的準(zhǔn)確性高于單核細(xì)胞絕對(duì)值計(jì)數(shù)（AUC=0.811 vs 0.744），提示SPE組具有免疫調(diào)節(jié)功能的淋巴細(xì)胞表達(dá)降低，炎癥和免疫不平衡引起外周血白細(xì)胞比例異常，與單項(xiàng)單核細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，MLR更能全面反映機(jī)體的狀態(tài)。

研究表明，中性粒細(xì)胞可能是聯(lián)接合胞體滋養(yǎng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的重要橋梁，從而誘導(dǎo)子癇前期全身炎癥反應(yīng)的經(jīng)典途徑[15-16]?；罨闹行粤＜?xì)胞釋放IL-1、IL-6、IL-8、TNF等炎癥因子和大量蛋白酶，引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，損傷細(xì)胞外基質(zhì)，引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，同時(shí)誘導(dǎo)維持免疫穩(wěn)態(tài)和自身免疫耐受的淋巴細(xì)胞凋亡增加[17]。因此，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率NLR代表炎癥激活因子中性粒細(xì)胞與炎癥調(diào)節(jié)因子淋巴細(xì)胞之間的平衡狀態(tài)，是反映全身炎癥情況的有效指標(biāo)。有研究顯示，在哮喘、過敏性紫癜等炎癥性疾病中，其敏感度高于單項(xiàng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)[18]。本研究結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR在三組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），利用NLR診斷子癇前期的敏感性和特異性均高于中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，適用于疾病的篩查；在評(píng)估疾病嚴(yán)重程度時(shí)，NLR敏感性高于單項(xiàng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，是預(yù)測(cè)疾病發(fā)生發(fā)展的良好的獨(dú)立因素，而NLR聯(lián)合MLR進(jìn)行疾病診斷時(shí)總體診斷效率優(yōu)于各單項(xiàng)指標(biāo)。

綜上所述，MLR、NLR是對(duì)白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)的二次分析，可以有效判斷機(jī)體炎癥和免疫調(diào)節(jié)之間的平衡狀態(tài)。MLR、NLR作為炎癥標(biāo)志物與單項(xiàng)白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)比較，在子癇前期中具有更良好的診斷價(jià)值，對(duì)預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度有一定的敏感度和特異性，值得臨床推廣應(yīng)用。