趙書元,余輝,范文征

駐馬店市中心醫(yī)院介入科,河南駐馬店4630000

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)是一種嗜肝DNA病毒,是原發(fā)性肝癌發(fā)生的常見病因之一[1].微創(chuàng)治療方法中經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療(transcatheter arterial chemoemboblization,TACE)序貫射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)已成為治療原發(fā)性肝癌的重要方法之一[2].通過TACE聯(lián)合RFA可有效消滅肝內(nèi)影像學(xué)上的可見病變,但由于HBV相關(guān)性肝癌患者伴有肝炎或其他肝部病變,導(dǎo)致HBV相關(guān)性肝癌復(fù)發(fā)或再發(fā)風(fēng)險較高.臨床研究表明,高濃度的介入化療藥物會導(dǎo)致HBV再激活,引起肝細(xì)胞損害,甚至導(dǎo)致肝衰竭而加速患者死亡[3].因此,HBV相關(guān)性肝癌行TACE后HBV激活的現(xiàn)象日益受到重視,對此類患者在介入治療的同時實施積極的抗HBV病毒治療也尤為重要.本研究通過將核苷(酸)類似物(nucleoside/nucleotide analogue,NA)抗病毒治療與TACE序貫二期RFA聯(lián)合,分析聯(lián)合治療在HBV相關(guān)性肝癌患者中的臨床效果,現(xiàn)報道如下.

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2014年1月至2016年6月于駐馬店市中心醫(yī)院收治的87例Ⅰ期結(jié)節(jié)型HBV相關(guān)性肝癌患者.納入標(biāo)準(zhǔn):①依據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[4]《慢性乙型肝炎防治指南》[5]經(jīng)病理診斷為Ⅰ期結(jié)節(jié)型HBV相關(guān)性原發(fā)性肝癌且無手術(shù)治療指征;②依據(jù)《衛(wèi)生部肝癌消融治療指南》[6]可以應(yīng)用RFA治療者;③其他器官功能基本正常者;④未合并其他嚴(yán)重疾病者.排除標(biāo)準(zhǔn):①HBV DNA<500 IU/ml;②有手術(shù)治療指征者;③既往接受過系統(tǒng)治療者;④存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;⑤合并其他肝炎病毒感染或其他原因所致肝癌者.依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將87例患者分為對照組(n=43)和觀察組(n=44),對照組患者接受TACE序貫二期RFA治療,觀察組患者接受TACE序貫二期RFA結(jié)合NA抗病毒治療.兩組患者的年齡、性別、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)水平、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)水平、糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)水平、甲胎蛋白(alpha-fetal protein,AFP)水平、HBV DNA含量和腫瘤大小比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1),具可比性.本研究經(jīng)駐馬店市中心醫(yī)院倫理委員會審批通過,所有患者均對本研究知情并簽署知情同意書.

表1 兩組患者的基線資料

1.2 儀器與參數(shù)設(shè)置

數(shù)字減影血管造影機(jī)購自日本Toshiba公司,高壓自動注射器購自美國Medrad公司,WE7568多極射頻腫瘤消融治療儀購自北京Welfare公司.掃描條件:電壓為l20 kV,電流為265 mAs,層厚為8～10 mm,螺距為1.RFA:脈沖功率為400 W,脈沖頻率為290 kHz.

1.3 治療方法

1.3.1 TACE治療經(jīng)皮股動脈穿刺插管,在數(shù)字減影血管造影(digital substraction angiography,DSA)下行腹腔動脈和腸系膜上動脈造影,明確腫瘤的供血動脈后,將導(dǎo)管超選擇插管至腫瘤的供血動脈,肝功能為Child A級的患者先行TACE治療,常規(guī)用吡柔比星50～60 mg、絲裂霉素8～10 mg、順鉑20～60 mg(油劑)、碘化油10～20 ml的混合乳化物選擇性經(jīng)肝動脈栓塞治療(藥物用量根據(jù)腫瘤大小和血供情況適當(dāng)加以調(diào)整).肝功能為Child B、C級的患者先行保肝治療,待肝功能恢復(fù)后,再行TACE治療.

1.3.2 RFA治療根據(jù)計算機(jī)體層攝影(computerized tomography,CT)所示病變部位,決定患者取仰臥位或俯臥位,并在CT掃描定位下選擇穿刺點和進(jìn)針方向,當(dāng)消融電極穿刺到腫瘤組織的中心位置時,根據(jù)病灶大小,將消融針打開至合適直徑.治療時間取決于腫瘤大小.

1.3.3 口服NA抗病毒治療13例患者口服恩替卡韋,每次0.5 mg,每天1次;11例患者口服拉米夫定,每次100 mg,每天1次;2例患者口服替比夫定,每次600 mg,每天1次;12例患者口服阿德福韋,每次10 mg,每天1次;2例患者口服拉米夫定+阿德福韋;2例患者口服替比夫定+阿德福韋;2例患者口服恩替卡韋+阿德福韋.療程均為6個月.

1.4 觀察指標(biāo)

兩組患者經(jīng)介入治療后,均行護(hù)肝和營養(yǎng)支持治療.所有患者均在治療前及治療后1、3、6個月檢查肝功能、HBV DNA含量以及AFP和CA19-9水平.HBV DNA不可測率=HBV DNA不可測例數(shù)/總例數(shù)X100%.

1.5 療效評價

治療6個月后,進(jìn)行療效評價[1-2]:顯效,腫瘤病灶體積縮小>50%,未在其他位置發(fā)生轉(zhuǎn)移;有效,腫瘤病灶體積縮小≤50%,尚未在其他位置發(fā)生轉(zhuǎn)移;無效,腫瘤病灶仍然存在,體積無任何變化或進(jìn)一步擴(kuò)大,或在其他位置發(fā)生轉(zhuǎn)移,或患者死亡.有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)X100%.

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件-對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析,計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,組間比較采用t檢驗,重復(fù)測量資料采用重復(fù)測量方差分析;計數(shù)資料以例數(shù)和率(%)表示,組間比較采用χ2檢驗.以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者血清ALT、AST、AFP和CA19-9水平的比較

治療后1、3、6個月,觀察組患者的血清ALT和AST水平與治療前比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后3個月和治療后6個月,對照組患者的血清ALT和AST水平均高于本組治療前及同時間點觀察組患者,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05).治療后1、3、6個月,對照組患者的的血清AFP和CA19-9水平與治療前比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后3個月和治療后6個月,觀察組患者的血清AFP和CA19-9水平均低于本組治療前及同時間點對照組患者,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05).(表2)

表2 治療前后兩組-患者血清ALT、AST、AFP和CA19-9水平的比較(±s)

表2 治療前后兩組-患者血清ALT、AST、AFP和CA19-9水平的比較(±s)

注:a與本組治療前比較,P<0.05;b與同時間點觀察組比較,P<0.05

指標(biāo) 時間 對照組(n=43)觀察組(n=44)ALT(U/L)AST(U/L)AFP(ng/ml)CA19-9(ng/ml)治療前治療后1個月治療后3個月治療后6個月治療前治療后1個月治療后3個月治療后6個月治療前治療后1個月治療后3個月治療后6個月治療前治療后1個月治療后3個月治療后6個月48.34±24.98 60.89±23.28 94.73±21.87a b 84.97±26.79a b 49.21±19.87 59.34±19.21 78.41±33.25a b 81.77±29.85a b 4977.5±2113.2 4940.9±1728.2 4973.9±1787.3b 5108.4±1239.0b 90.17±43.67 80.91±23.77 79.25±25.77b 77.83±21.16b 47.35±24.47 45.00±28.73 43.25±25.19 46.61±19.98 48.69±21.36 49.31±11.37 44.79±29.21 47.43±17.11 4188.3±1951.8 4035.8±2289.6 2775.4±1848.9a 1911.5±1457.8a 88.73±39.77 77.49±19.81 58.25±25.76a 34.78±12.06a

2.2 治療后不同時間點兩組患者HBV DNA不可測率的比較

治療后1個月,兩組患者的HBV DNA不可測率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后3個月和治療后6個月觀察組患者的HBV DNA不可測率均高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05).(表3)

表3 治療后不同時間點兩組患者HBV DNA不可測率的比較[n(%)]

2.3 臨床療效的比較

治療后6個月,觀察組患者的有效率為86.36%(38/44),高于對照組的65.12%(28/43),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.362,P=0.021).(表4)

表4 兩組患者的臨床療效[n(%)]

3 討論

在中國,HBV慢性感染是肝癌發(fā)生的主要病因之一.有學(xué)者對HBV感染相關(guān)性肝癌的發(fā)病特征進(jìn)行總結(jié)[7]:①與HBV DNA病毒載量有關(guān);②HBV病毒載量與肝癌的進(jìn)展時間密切相關(guān);③接受抗病毒治療可有效減少或延緩HBV相關(guān)性肝癌的發(fā)生.研究表明,HBV DNA水平是HBV相關(guān)性肝癌發(fā)生、復(fù)發(fā)和患者死亡的主要危險因素,而抗病毒治療則是在病因上對HBV相關(guān)性肝癌進(jìn)行處理[8].此外,治療HBV相關(guān)性肝癌的方法還包括外科治療和輔助化療,但是高濃度的化療藥物會導(dǎo)致HBV再激活,引起肝細(xì)胞損害,甚至導(dǎo)致肝衰竭而加速患者死亡.TACE聯(lián)合RFA是目前微創(chuàng)治療HBV相關(guān)性肝癌的有效手段.HBV相關(guān)性肝癌患者體內(nèi)的HBV有高復(fù)制和低復(fù)制狀態(tài),在進(jìn)行介入治療的過程中,患者的免疫力下降,有可能導(dǎo)致原來處于低復(fù)制狀態(tài)的HBV激活或HBV DNA載量升高.本研究通過將NA抗病毒治療與TACE序貫二期RFA聯(lián)合,分析聯(lián)合治療在HBV相關(guān)性肝癌中的臨床效果.

本研究中,觀察組患者在TACE序貫二期RFA治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合NA抗病毒治療,如拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、阿德福韋或聯(lián)合用藥.結(jié)果顯示,治療后3個月和治療后6個月,觀察組患者的HBV DNA不可測率分別為31.82%和50.00%,分別高于對照組患者的9.30%和6.98%,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05).提示聯(lián)合NA抗病毒治療可有效降低HBV DNA載量,提高HBV DNA不可測率,這與Lin等[9]和Gong等[10]的研究結(jié)果一致.本研究結(jié)果顯示,治療后1、3、6個月,觀察組患者的血清ALT和AST水平較治療前無明顯變化(P>0.05);治療后3個月和治療后6個月,對照組患者的血清ALT和AST水平均較治療前升高,且均高于同時間點觀察組患者,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),與張健珍等[11]的研究結(jié)果一致.提示在TACE聯(lián)合RFA治療時,患者有肝功能不全這一并發(fā)癥出現(xiàn);而在此基礎(chǔ)上應(yīng)用抗病毒治療可有效改善患者的ALT和AST水平,減輕肝功能損傷.本研究結(jié)果還顯示,治療后1、3、6個月,對照組患者的血清AFP和CA19-9水平較治療前無明顯變化(P>0.05);治療后3個月和治療后6個月,觀察組患者的血清AFP和CA19-9水平均較治療前降低,且均低于治療后同時間點對照組患者,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05).表明聯(lián)合抗病毒治療可改善HBV相關(guān)性肝癌的治療效果.本研究結(jié)果表明,觀察組患者的有效率為86.36%,高于對照組的65.12%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),進(jìn)一步證實了聯(lián)合抗病毒藥物可提高TACE序貫二期RFA治療HBV相關(guān)性肝癌的臨床效果,與Blackburn和West[12]及閆東等[13]的研究結(jié)果一致.

綜上所述,TACE序貫二期RFA聯(lián)合NA抗病毒治療Ⅰ期結(jié)節(jié)型HBV相關(guān)性肝癌可改善患者的血清ALT和AST水平,降低血清AFP和CA19-9水平,提高HBV DNA不可測率,為治療HBV相關(guān)性肝癌提供保障.本研究的樣本量有限,仍需進(jìn)行更大樣本量和更長期的研究,以探討抗病毒治療在肝癌綜合治療中對患者生存率的影響.