王喜繁,王立萍,王玉,吳曉紅,韓非

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科,哈爾濱1500810

國(guó)家癌癥中心2017年數(shù)據(jù)顯示:"在中國(guó),每年新發(fā)癌癥病例達(dá)429萬例,占全球新發(fā)病例的20%,死亡281萬例"[1].相當(dāng)于每天約1萬人確診癌癥,平均每分鐘約有7人確診癌癥.每年全世界有超過1000萬人被診斷患有癌癥,到2020年這一數(shù)字將增至1500萬[2].疼痛是癌癥患者的常見癥狀,據(jù)報(bào)道,癌痛在抗癌治療期間發(fā)生率為55%,晚期、轉(zhuǎn)移性或終末期癌癥患者發(fā)生率為66%,所有患者中38%～56%有中重度疼痛[3].癌痛可以是傷害感受性(軀體或內(nèi)臟)、神經(jīng)病理性或混合型[4].癌癥相關(guān)疼痛的原因是多因素的,并且取決于癌癥的類型、階段、轉(zhuǎn)移部位、并存疾病和心理因素等情況[5-6],腫瘤局部破壞和質(zhì)量效應(yīng)、治療(手術(shù)、化療或放療)和偶發(fā)原因(如骨關(guān)節(jié)炎)均易導(dǎo)致癌癥相關(guān)疼痛[7].抑郁癥在癌癥中具有雙重關(guān)聯(lián)性,這可能會(huì)使疼痛的管理復(fù)雜化[8].世界衛(wèi)生組織起草了關(guān)于癌痛治療的三階梯療法:非阿片類藥物、弱阿片類藥物(用于輕度至中度疼痛的止痛劑)和強(qiáng)阿片類藥物(用于中度至重度疼痛的止痛劑),當(dāng)非阿片類藥物治療失敗或不充分時(shí),可用阿片類藥物來治療癌痛[9].患有晚期癌癥的患者由于非阿片類藥物的不良反應(yīng)或療效不佳,往往需要在治療6個(gè)月內(nèi)使用阿片類藥物[10].現(xiàn)有證據(jù)表明,95%以上服用阿片類藥物的患者能耐受中度或重度疼痛[11],接受阿片類藥物治療的人群中有10%～20%的不良事件是需要治療的.例如,服藥可能會(huì)影響日常活動(dòng),日常生活的有效參與和生活質(zhì)量會(huì)下降.而且,即使使用高劑量阿片類藥物,在阿片類藥物無反應(yīng)或耐受的情況下,疼痛仍然不受控制.阿片類藥物還會(huì)導(dǎo)致多種不良反應(yīng),如便秘、惡心、嘔吐、呼吸抑制、過度鎮(zhèn)靜、尿潴留和瘙癢[12],其他不良反應(yīng)包括耐受性降低、痛覺過敏、性腺功能減退、依賴甚至成癮[13-15].氯胺酮作為臨床常見鎮(zhèn)痛藥,已經(jīng)廣泛應(yīng)用于癌痛的治療.近些年,也有研究結(jié)果表明氯胺酮能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡,并且提高正常細(xì)胞的生物活性[16-17].

1 氯胺酮簡(jiǎn)介

氯胺酮是一種N-甲基D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)選擇性拮抗藥,通過阻斷受體相關(guān)的離子通道,拮抗谷氨酸受體亞家族的NMDAR[18],作為麻醉藥的藥理基礎(chǔ)是選擇性地阻斷皮層聯(lián)絡(luò)系統(tǒng)和丘腦-皮層系統(tǒng),臨床出現(xiàn)痛覺消失而意識(shí)可能部分存在的分離麻醉狀態(tài)[19-21].其鎮(zhèn)痛作用可單獨(dú)用于成年人外科手術(shù)、誘導(dǎo)麻醉及癌痛的治療[18,22].此外,臨床對(duì)照試驗(yàn)和薈萃分析的結(jié)果表明氯胺酮具有明顯的抗抑郁作用,低于麻醉劑量的氯胺酮經(jīng)靜脈或口服給藥可以快速改善抑郁癥患者的抑郁心理和自殺傾向[23-24].

2 氯胺酮的藥效動(dòng)力學(xué)

氯胺酮的鎮(zhèn)痛機(jī)制一方面通過對(duì)脊髓和更高級(jí)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)NMDAR的藥理阻斷而實(shí)現(xiàn)[25],另一方面通過與阿片受體的相互作用而實(shí)現(xiàn)[26].有研究顯示,嗎啡聯(lián)合低劑量氯胺酮可以獲得更優(yōu)的鎮(zhèn)痛效果[27].在抗抑郁方面,氯胺酮可以通過阻斷抑制性γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)能神經(jīng)元的NMDAR,實(shí)現(xiàn)谷氨酸能神經(jīng)元的去抑制,產(chǎn)生谷氨酸爆發(fā),最終促進(jìn)突觸蛋白合成與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子釋放而產(chǎn)生抗抑郁作用[28].值得注意的是,氯胺酮的快速抗抑郁效果并不是所有NMDAR拮抗藥的共性,而是氯胺酮獨(dú)有的[18].

3 氯胺酮的藥代動(dòng)力學(xué)

靜脈給藥時(shí),單劑量氯胺酮起效快,持續(xù)時(shí)間相對(duì)較短,在30 s內(nèi)發(fā)揮作用,分布半衰期為10 min,消除半衰期為2.0～3.0 h;肌內(nèi)注射5～15 min血漿濃度達(dá)峰值,作用時(shí)間為0.5～2.0 h;口服30 min血漿濃度達(dá)峰值,作用時(shí)間為4.0～6.0 h[29-30].由于廣泛的肝首過消除,氯胺酮的口服生物利用度相對(duì)較差.相反,有研究發(fā)現(xiàn),鼻內(nèi)使用氯胺酮的生物利用度為50%[31].從分布的角度看,氯胺酮具有高脂溶性和廣泛分布的特點(diǎn),能迅速穿過血腦屏障,而在肝臟清除率較高[32].

4 氯胺酮的臨床安全性

癌痛管理很具有挑戰(zhàn)性,尤其是在終末期階段.多種途徑會(huì)介導(dǎo)癌痛,包括傷害性、神經(jīng)病理性和中樞性,并且目前的藥物在解決這些途徑方面有限而且具有顯著的不良反應(yīng).根據(jù)其作用機(jī)制和不良反應(yīng)等特點(diǎn),氯胺酮已經(jīng)在許多不同的試驗(yàn)中得到評(píng)估.本文主要從氯胺酮不同的給藥途徑來說明其臨床安全性.

4.1 靜脈給藥

2014年的一項(xiàng)病例報(bào)告指出,一例乳腺癌轉(zhuǎn)移的患者開始以0.2 mg(/kg.h)(288 mg/24 h)的亞麻醉劑量輸注氯胺酮,并在2天內(nèi)升至0.4 mg(/kg.h)(576 mg/24 h),然后開始從靜脈注射轉(zhuǎn)為口服氯胺酮3天,當(dāng)劑量增加到0.4 mg(/kg.h)時(shí),患者的疼痛完全緩解,而且沒有任何不良反應(yīng).由于患者的氯胺酮?jiǎng)┝糠€(wěn)定,阿片類藥物的需求量減少了61.4%,這一結(jié)果表明使用基于體重的靜脈連續(xù)輸注給藥和向口服氯胺酮的轉(zhuǎn)變?cè)诳刂瓢⑵愃幬镫y治性神經(jīng)性癌痛方面是有效的[33].

4.2 鞘內(nèi)給藥

鞘內(nèi)注射給藥是通過腰部穿刺將藥物直接注入蛛網(wǎng)膜下腔,從而使藥物彌散在腦脊液中,并很快達(dá)到有效的血藥濃度.2010年的一項(xiàng)病例報(bào)告指出,患者鞘內(nèi)自控注射氯胺酮右旋光學(xué)異構(gòu)體(S-氯胺酮)(20 mg/d)復(fù)合嗎啡和布比卡因改善了頑固性癌痛的癥狀,并且未出現(xiàn)阿片類戒斷反應(yīng)或其他不良反應(yīng)(高血壓和神經(jīng)功能障礙)的跡象[34].2000年,Miyamoto等[35]的一項(xiàng)研究證實(shí)了這一點(diǎn),氯胺酮和嗎啡的椎管內(nèi)共同給藥增加了內(nèi)臟和軀體的抗傷害作用.Fisher等[36]的研究也提倡鞘內(nèi)和硬膜外氯胺酮給藥用于治療對(duì)阿片類藥物升高無反應(yīng)的嚴(yán)重難治性疼痛.

4.3 鼻內(nèi)給藥

近期Page和Nirabhawane[37]做了一項(xiàng)研究,對(duì)口腔癌患者給予氯胺酮0.5 mg/kg(稀釋成50 mg/ml溶液)鼻內(nèi)給藥,結(jié)果表明氯胺酮組患者換藥過程中偶發(fā)疼痛的評(píng)分較使用前明顯降低(P<0.01).而且沒有出現(xiàn)與成年患者服用氯胺酮相關(guān)的不良反應(yīng),包括高血壓、心動(dòng)過速、骨骼肌活動(dòng)過度、上呼吸道分泌物增多、眼球震顫和復(fù)視[38-39].另外也有一些氯胺酮鼻內(nèi)給藥用于非癌痛治療有效的證據(jù).Shimonovich等[40]的一項(xiàng)S-氯胺酮鼻內(nèi)給藥與嗎啡治療作對(duì)比的研究結(jié)果顯示,各組疼痛評(píng)分降低的幅度相似,與嗎啡組相比,氯胺酮組患者的口干發(fā)生率較低.2017年Farnia等[41]將氯胺酮(1 mg/kg)鼻內(nèi)給藥用于腎絞痛患者,結(jié)果表明給藥5 min時(shí)氯胺酮組的疼痛評(píng)分減少量與嗎啡組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.025).使用S-氯胺酮鼻內(nèi)給藥治療神經(jīng)性疼痛的另一項(xiàng)研究也顯示疼痛評(píng)分顯著降低[42].Nejati等[43]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究比較了氯胺酮聯(lián)合凝膠潤(rùn)滑劑與單獨(dú)使用凝膠潤(rùn)滑劑治療鼻胃管置入引起的疼痛,聯(lián)合組的疼痛評(píng)分低于對(duì)照組(P=0.026).

4.4 其他途徑

除了以上的給藥途徑,氯胺酮也可以口服和直腸給藥,但由于廣泛的肝首過消除,氯胺酮通過這些途徑治療的生物利用度很低.

5 小結(jié)與展望

美國(guó)因阿片類藥物過量而死亡的人數(shù)急劇增加,在過去15年增長(zhǎng)了2倍[44].雖然在中國(guó)還未出現(xiàn)這種情況,但是目前阿片類藥物的應(yīng)用存在的局限和不足也是值得思考的問題[45],故需要選擇用于癌痛和其他疼痛的非阿片類藥物.由于缺乏重疊的不良事件,氯胺酮可能是優(yōu)異的輔助用藥,特別是對(duì)于癌癥患者的止痛.靜脈注射氯胺酮適用于住院患者,不適用于門診患者.口服途徑最常用于門診藥物治療,但利用率局限,相對(duì)起效延遲.氯胺酮鼻內(nèi)給藥是一種很有前途的止痛方法,因?yàn)檫@種方法可快速重復(fù)給藥而且吸收迅速,允許門診維持劑量給藥,無需穿刺,也適合那些因惡心、嘔吐和脫水而難以實(shí)現(xiàn)靜脈給藥的患者,而且不會(huì)顯著增加晚期癌癥患者的不良反應(yīng)[42].此外,由于沒有肝首過消除效應(yīng)而具有比口服途徑更大的生物利用度.再者,鼻腔表面積大,溫度均勻,滲透性高且血管分布廣泛,有利于全身的吸收[46],既可通過調(diào)節(jié)中樞敏化和痛覺過敏來降低全身疼痛的嚴(yán)重程度[47],還可以改善與癌癥共存的抑郁癥[48-49].

總之,氯胺酮鼻內(nèi)給藥是一種很值得推薦的止痛方法,對(duì)于癌癥患者而言是一種更舒適化和人性化的方法,但是關(guān)于氯胺酮鼻內(nèi)給藥的研究還很有限,將來這方面的研究應(yīng)側(cè)重于根據(jù)目前的阿片類藥物需求和其他因素來確定最佳的特異性劑量,從而不斷獲益.如果能夠?qū)⒙劝吠莾?nèi)給藥普遍應(yīng)用于臨床,尤其是癌痛的治療,則可能為臨床醫(yī)師控制癌痛提供一個(gè)更為簡(jiǎn)單便捷的選擇,更有利于推進(jìn)腫瘤科醫(yī)師以及麻醉科醫(yī)師共建舒適化醫(yī)療的進(jìn)程,使癌癥患者在多元化的醫(yī)療中獲得心理和生理的雙重舒適.