羅苑苑 趙 馥 陳偉燾 鄭述銘 林新鋒

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405）

感染引起宿主自身反應(yīng)失調(diào)，從而導(dǎo)致致命的器官功能損害稱之為膿毒癥，它是導(dǎo)致ICU患者高死亡率的原因之一［1］。近50%的膿毒癥患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的心肌功能抑制，出現(xiàn)此并發(fā)癥的膿毒癥患者死亡率高達(dá)80%左右［2］。因此，如何干預(yù)膿毒癥心肌損傷的進(jìn)展，改善心功能，降低病死率，成為研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。參附注射液以古驗(yàn)方參附湯為依據(jù)而制成中成藥制劑，主要由紅參和附子組成，可以益氣活血、回陽(yáng)救逆固脫，改善膿毒癥患者的預(yù)后。本研究觀察膿毒癥心肌損傷患者肌鈣蛋白 I（cTnI）、B 型腦鈉肽（BNP）和左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）的變化，評(píng)價(jià)參附注射液對(duì)膿毒癥心肌損傷的影響，觀察其對(duì)膿毒癥患者的心肌保護(hù)作用并探討其可能的機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2016版國(guó)際膿毒癥和膿毒性休克管理指南［3］；cTnI均高于正常值2倍，LVEF小于50%［4］；簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有冠心病或其他基礎(chǔ)心臟病導(dǎo)致急性或慢性心功能不全者；心臟手術(shù)后發(fā)病者；不能配合研究，入ICU 24 h內(nèi)即發(fā)生死亡及預(yù)計(jì)短期內(nèi)死亡者（5 d內(nèi)），序貫器官衰竭評(píng)估（SOFA）評(píng)分大于12分者；腎功能不全，肌酐（Cr）大于300，或需要緊急連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：患者依從性＜80%；主要療效指標(biāo)缺失，導(dǎo)致不能評(píng)價(jià)療效者；病情發(fā)生變化，退出試驗(yàn)者。

1.2 臨床資料 選擇2016年10月至2017年12月入住廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科的膿毒癥合并心肌損傷患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對(duì)照組各30例。治療組男性17例，女性13例；年齡 30～69 歲，平均（43.35±4.31）歲；重癥肺炎 8 例，泌尿系統(tǒng)感染8例，腹腔感染6例，皮膚感染8例；入ICU時(shí)的急性生理與慢性健康 （APACHEⅡ）評(píng)分（17.26±3.31）分；序貫性臟器衰竭評(píng)價(jià)（SOFA）評(píng)分（5.65±1.30）分。對(duì)照組男性 15例，女性15例；年齡30～69 歲，平均（41.20±4.34）歲；重癥肺炎 7 例，泌尿系統(tǒng)感染9例，腹腔感染6例，皮膚感染8例；入ICU時(shí)的 APACHEⅡ評(píng)分（18.25±3.35）分；SOFA 評(píng)分（5.85±1.21）分。兩組患者臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。

1.3 治療方法 對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療：遵照2016版國(guó)際膿毒癥和膿毒性休克管理指南［3］，給患者容量復(fù)蘇、廣譜抗生素、必要時(shí)使用血管活性藥、監(jiān)測(cè)乳酸清除率等。同時(shí)用50 mL 0.9%氯化鈉注射液，以5 mL/h速度24 h持續(xù)微量靜脈泵泵入。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予參附注射液（雅安三九藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20043116）50 mL，以5 mL/h速度24 h持續(xù)微量靜脈泵泵入。兩組患者療程均為1周。

1.4 觀察指標(biāo) 兩組分別于治療后的第1、3、7日清晨抽取空腹靜脈血，測(cè)定血cTnI和BNP水平，并行床邊心臟彩超檢查，測(cè)定LVEF值。比較兩組治療前后的LVEF值、血cTnI和BNP的變化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)或重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血清cTnI水平比較 見(jiàn)表1。兩組治療第1、3、7日后血清cTnI水平均較治療前顯著下降（P＜0.05），治療組下降程度更為顯著（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后血清cTnI水平比較（ng/mL，±s）

表1 兩組治療前后血清cTnI水平比較（ng/mL，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組同期比較，△P＜0.05。下同

組 別 治療后3 d 治療后7 d治療組 1.1 2±0.6 0*△ 0.3 3±0.5 6*△對(duì)照組 1.9 1±0.5 4* 1.1 2±0.5 5*n 3 0 3 0治療前 治療后1 d 3.2 3±0.6 4 2.1 0±0.6 5*△3.1 2±0.5 4 2.5 2±0.6 3*

2.2 兩組治療后血清BNP水平比較 見(jiàn)表2。兩組治療治療第1、3、7日后血清BNP水平均較治療前顯著下降（P＜0.05），治療組下降程度更為顯著（P＜0.05）。

2.3 兩組治療前后LVEF值比較 見(jiàn)表3。兩組治療后LVEF值較治療前顯著升高（P＜0.05），治療組升高程度更為顯著（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后血清BNP水平比較（pg/mL，±s）

表2 兩組治療前后血清BNP水平比較（pg/mL，±s）

治療后3 d 治療后7 d治療組 6 5 4.0 0±9 8.5 6*△ 1 0 4.0 0±6 5.3 5*△對(duì)照組 9 4 3.0 0±1 0 3.4 5*3 0 3.0 0±8 9.3 4*組 別n 3 0 3 0治療前 治療后1 d 1 5 2 6.0 0±2 3 0.3 5 1 0 5 0.0 0±1 3 5.4 5*△1 5 0 3.0 0±2 2 0.4 3 1 3 2 0.0 0±1 5 5.3 4*

表3 兩組治療前后LVEF值比較（%，±s）

表3 兩組治療前后LVEF值比較（%，±s）

組 別 治療后3 d 治療后7 d治療組 5 4.0 0±9.2 1*△ 6 5.0 0±7.5 6*△對(duì)照組 4 9.0 0±8.5 6* 5 5.0 0±6.7 8*n 3 0 3 0治療前 治療后1 d 4 2.0 0±7.8 2 4 9.0 0±7.1 0*△4 3.0 0±8.1 2 4 6.0 0±7.3 4*

3 討 論

2016年最新的膿毒癥指南［3］更突出了因感染引起失調(diào)的宿主反應(yīng)及導(dǎo)致的嚴(yán)重的器官功能障礙，從前的全身炎癥反應(yīng)綜合征概念被現(xiàn)在的器官功能障礙所替代，器官功能障礙作為膿毒癥的標(biāo)志，其中心臟是易損傷的靶器官之一［5］。膿毒癥心肌損傷的患者，常合并基礎(chǔ)疾病，病情發(fā)展迅速，病死率可高達(dá)50%～70%?？赡嫘孕墓δ苷系K現(xiàn)象是膿毒血癥心肌損傷的早期特點(diǎn)。在早期其受損的心肌細(xì)胞進(jìn)入冬眠，表現(xiàn)為減少收縮力以及降低耗氧量，進(jìn)而使機(jī)體保持正常狀態(tài)［6］。心功能失代償時(shí)，表現(xiàn)為血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)以及心肌力學(xué)改變，LVEF降低，心室擴(kuò)張，代償性心率增快［7］。cTnI是心肌損傷特異性指標(biāo)之一，代表心肌細(xì)胞壞死以及心肌細(xì)胞膜損傷，可能的原因?yàn)椋?）心肌的缺血再灌注損傷；2）心肌的抑制因子及過(guò)度炎癥反應(yīng)綜合征對(duì)心肌的損害［8］。cTnI逐漸升高提示膿毒癥等相關(guān)疾病的心肌功能障礙，且預(yù)后較差。BNP是一種神經(jīng)激素，主要在心室合成，具有很強(qiáng)的擴(kuò)血管、利尿、抑制RAAS系統(tǒng)以及防止心肌纖維化的作用。心衰時(shí)，因?yàn)榛颊叩氖冶趶埩蛪毫υ黾?，從而?dǎo)致BNP水平升高，說(shuō)明存在心肌功能障礙，臨床上可用來(lái)判斷心力衰竭治療療效［9］。 因?yàn)樾牧λソ咴絿?yán)重，BNP 水平越高［10］。

現(xiàn)在西醫(yī)針對(duì)膿毒癥心肌抑制沒(méi)有特效療法，而中醫(yī)治療具有多靶點(diǎn)的特性。參附注射液主要由紅參和附子組成，可以益氣活血、回陽(yáng)救逆，其中人參皂苷可增加心肌細(xì)胞鈣離子的釋放，從而使心肌收縮力加強(qiáng)；烏頭類生物堿具有類異丙腎上腺素的藥理作用，能改善缺血心肌的氧供。參附注射液還同時(shí)興奮心臟β受體，增強(qiáng)心肌收縮力，提高心臟射血分?jǐn)?shù)和冠狀動(dòng)脈血流量，改善組織缺氧，在臨床上經(jīng)常用于治療休克、心衰［11-12］。有研究顯示，參附注射液可顯著降低膿毒癥患者心肌損傷時(shí)的血漿BNP水平，并減少炎性因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）的表達(dá)，從而改善膿毒癥患者的心功能情況［13］。有研究發(fā)現(xiàn)參附注射液可加強(qiáng)超氧化物歧化酶（SOD）的活性，消除氧自由基（OFR），從而降低過(guò)氧化反應(yīng)，減輕膿毒癥患者的心肌功能障礙［14］。但是從LVEF和心衰標(biāo)志物BNP聯(lián)合評(píng)估參附注射液對(duì)膿毒癥患者的心功能保護(hù)作用尚未見(jiàn)報(bào)道。

我們前期動(dòng)物研究實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，參附注射液可抑制膿毒癥中引起炎癥因子瀑布式釋放的關(guān)鍵通路p38MAPK途徑，減少炎癥因子TNF-α和IL-1釋放，從而減輕膿毒癥的心肌功能損害［15］。本實(shí)驗(yàn)在前期研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探討并首次闡明參附注射液能提高膿毒癥心肌損傷患者的LVEF值，降低血清cTnI及BNP水平，從而改善膿毒癥患者的心功能，改善臨床結(jié)局。本觀察表明，通過(guò)對(duì)治療組和對(duì)照組治療前及治療后第1、3、7日后的LVEF值、血cTnI和BNP的統(tǒng)計(jì)分析顯示，治療組指標(biāo)的改善作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上給予參附注射液治療優(yōu)于單純西醫(yī)治療，且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，治療組的心肌受損指標(biāo)血cTnI水平和心力衰竭指標(biāo)BNP較對(duì)照組下降更明顯，心臟彩超提示治療組的左室射血分?jǐn)?shù)EF升高更加明顯，這可能與我們前期動(dòng)物研究證實(shí)的，參附注射液抑制膿毒癥中引起炎癥因子瀑布式釋放的關(guān)鍵通路p38MAPK途徑，減少炎癥因子TNF-α和IL-1釋放，從而改善膿毒癥患者心肌功能障礙有關(guān)［13］。

綜上所述，膿毒癥心肌損傷患者在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合參附注射液治療能夠降低膿毒癥患者血清cTnI及BNP水平，增加LVEF，增加左室收縮功能。其機(jī)制可能與參附注射液抑制膿毒癥中引起炎癥因子瀑布式釋放的關(guān)鍵通路p38MAPK途徑，減少炎癥因子TNF-α和IL-1釋放，從而減輕膿毒癥的心肌功能損害有關(guān)，也可能是參附注射液能夠抑制TLR3，從而減輕心肌損害，有待進(jìn)一步的觀察研究［15-16］。但本觀察因?yàn)闃颖玖康葪l件的限制，存在不足之處，以后可開(kāi)展多中心研究或者動(dòng)物造模實(shí)驗(yàn)，更深入地探討參附注射液對(duì)膿毒癥心肌抑制的作用機(jī)制，以進(jìn)一步證明上述假說(shuō)。