李國臣 孔 立 張飛虎 郝 浩 田正云

（1.山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，山東 濟南 250011）

膿毒癥是由感染引起的失調(diào)的宿主反應，會導致器官功能障礙［1］。膿毒癥致死率較高，一方面是由于感染，另一方面炎癥反應誘導的多臟器功能衰竭是導致膿毒癥高死亡率的一個重要原因?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥最常累及腸道，腸道的受累可加劇全身炎癥反應綜合征（SIRS），誘發(fā)多器官功能障礙綜合征（MODS）危及患者生命［2-4］。因此防止胃腸功能損害，保護腸黏膜屏障功能，在預防膿毒癥發(fā)生、降低膿毒癥死亡率中有重要意義。目前就膿毒癥胃腸功能障礙的治療而言，西醫(yī)治療膿毒癥主要圍繞發(fā)病機制給予早期的抗感染，液體復蘇，機械通氣，營養(yǎng)支持，抑酸，皮質(zhì)醇激素，免疫調(diào)節(jié)，對癥處理等［5］。但效果并不理想，據(jù)2005年全國11省37家三級甲等醫(yī)院關于1 087例MODS患者的病歷資料分析結果顯示［6］，即使在危重病監(jiān)測和臟器功能支持技術及基礎常規(guī)治療 （早期積極地抗感染、液體復蘇等）的前提下，胃腸功能損傷的發(fā)生率為78.8%，病死率達到了61.7%。其中入住ICU患者的28 d病死率為58.9%。目前細菌廣泛耐藥，多重耐藥越來越常見，西醫(yī)抗生素治療愈加困難。諸多醫(yī)家結合膿毒癥中西醫(yī)現(xiàn)代化的機制研究，提出從中醫(yī)脾胃學說論治膿毒癥胃腸功能障礙，在現(xiàn)代醫(yī)學的常規(guī)治療基礎上加用中藥辨證治療，取得了巨大的療效。為探索中藥治療膿毒癥胃腸功能障礙的組方規(guī)律，筆者應用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)，收集近年來文獻報道中治療膿毒癥胃腸功能障礙的方劑，對其用藥規(guī)律進行系統(tǒng)分析，以期為臨床治療膿毒癥胃腸功能障礙及新藥開發(fā)提供參考?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 以 “膿毒癥胃腸功能障礙”“膿毒癥”“胃腸功能障礙”為主題詞和可組配的副主題詞“中醫(yī)藥治療”“中醫(yī)治療”“中藥治療”為檢索詞檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 （CNKI，1990年1月至2015年12月）、萬方數(shù)據(jù) （WANFANG DATE，1990年至2015年）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫 （VIP，1989年至2015年）和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM，1990年至2015年），在全部文獻范圍內(nèi)進行模糊檢索，以獲取所需的文獻資料，共搜集到膿毒癥胃腸功能障礙相關文獻報道441篇。

1.2 篩選標準 納入標準：已發(fā)表的隨機對照試驗（RCTs），采用單盲或雙盲，不限語種。膿毒癥符合2001年、2008年、2012年國際會議或中國指南、專家共識所制定的診斷標準［7-12］，胃腸功能障礙和評分符合1995年廬山會議、2004年MODS診斷標準及病情嚴重程度評分系統(tǒng)草案的診斷標準及ESICM提出的診斷標準［13-15］?；颊叩哪挲g、性別、種族以及疾病嚴重程度不限。排除惡性腫瘤、艾滋病感染、結締組織疾病、腦死亡、治療＜72 h死亡或出院患者。有明確的方名、方藥及用量記載；治療效果有效；論述真實、可靠。排除標準：無對照的試驗報告；對照組為非西醫(yī)西藥治療的其他臨床試驗；動物實驗、藥理學、藥代動力學等非臨床療效；研究重復出現(xiàn)相同方劑的文獻。通過篩選，收集到符合研究標準的治療膿毒癥胃腸功能障礙臨床研究文獻43篇，整理得到46首方劑。中藥名稱的規(guī)范：參考《中國醫(yī)典》，對文獻里的中藥名稱統(tǒng)一規(guī)范。

1.3 分析軟件 “中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”軟件為中國科學院自動化研究所與中國中醫(yī)科學院中藥研究所聯(lián)合開發(fā)，由中國中醫(yī)研究院提供。

1.4 方劑的錄入及數(shù)據(jù)分析 選擇中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)中的平臺管理系統(tǒng)，進入“方劑管理”模塊，將整理得到的方劑中中藥、劑量逐一錄入并保存。進入數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)，對錄入的方劑進行統(tǒng)計分析，包括藥物頻次統(tǒng)計、組方規(guī)律及新藥分析［16］。

表1 方劑中使用頻次大于10的藥物

2 結 果

2.1 用藥物頻次分析 見表1。系統(tǒng)提取出治療膿毒癥胃腸功能障礙的46首方劑通過“頻次統(tǒng)計”，得到治療膿毒癥胃腸功能障礙藥物頻次從高到低的排序。使用頻次＞10的藥物有10味。

2.2 基于關聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律分析 見圖1。應用關聯(lián)規(guī)則挖掘方法，將支持度設置為“8”，得到頻次＞7的藥對有17對，見表2。藥物之間關聯(lián)的“網(wǎng)絡化展示”。

表2 方劑中使用頻次大于7的藥對

圖1 組方規(guī)律

2.3 基于改進互信息法的藥物間關聯(lián)度分析 根據(jù)本次治療膿毒癥胃腸功能障礙方劑數(shù)量、結合經(jīng)驗判斷和不同參數(shù)提取出數(shù)據(jù)的預讀，選擇相關系數(shù)（correlation）為 8，懲罰系數(shù)（penalty）為 2，進行聚類分析，得到治療膿毒癥胃腸功能障礙方劑中中藥兩兩之間的關聯(lián)度，并將關聯(lián)系數(shù)在0.03以上的19個藥對進行列表，見表3。

2.4 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析 以改進的互信息法分析，結果為基礎，按照相關系數(shù)與懲罰系數(shù)的約束，基于復雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3～4味藥核心組合，共計10個，見表4。

2.5 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析 基于熵層次聚類，核心組合進一步組合，形成治療膿毒癥胃腸功能障礙的新處方，見表5。

3 討 論

伴隨重癥醫(yī)學的進步，胃腸道在膿毒癥中的作用越來越受到重視，被認為是SIRS的始動因素，亦是膿毒癥和MODS的樞紐器官。目前，西醫(yī)對膿毒癥的研究已進入到分子生物學水平，但臨床療效卻不盡人意，而中醫(yī)藥因其較好的療效且副作用少，在該領域的應用逐漸被外界接受。因此，發(fā)揮中醫(yī)學優(yōu)勢，探討該病的中醫(yī)機理，具有重要意義?，F(xiàn)以“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”軟件為工具，分析治療膿毒癥胃腸功能障礙的46首方劑的用藥規(guī)律，得到藥物頻次、核心組合、新方。分析藥頻可見，大黃、枳實、芒硝、厚樸、人參、白術、陳皮、黃連為治療膿毒癥胃腸功能障礙的核心藥物；藥類以通腑瀉濁藥與補虛藥為多見，補虛藥以補氣藥為主；藥性以寒、溫、平為主，藥味以苦、甘、辛居多；藥物主歸脾、胃、大腸經(jīng)，其次為肺經(jīng)。藥對頻次中，通腑瀉濁與健脾益氣藥對為多，如大黃、芒硝；大黃、枳實；大黃、厚樸；大黃、黃芩和炒白術、甘草；炒白術、茯苓；茯苓、陳皮；茯苓、炒白術、甘草。化痰降氣藥對頻次也較高，如清半夏、黃連；清半夏、茯苓；清半夏、枳實。新方類聚藥物組合中，亦以通腑瀉濁與益氣健脾為基礎，類似經(jīng)方如大承氣湯、半夏瀉心湯、四君子湯、六君子湯。可見通腑瀉濁和健脾益氣在膿毒癥胃腸功能障礙治療中極為重要，應為基本治法。

表3 基于改進互信息法的藥物間關聯(lián)度分析

表4 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的治療膿毒癥胃腸功能障礙的核心

表5 基于熵層次聚類的治療膿毒癥胃腸功能障礙新處方

胃腸功能障礙可歸屬于中醫(yī)學的 “痞滿”“腹脹”“腸結”等范疇。胃腸為多氣多血之臟，若病情惡化，還會因熱邪耗傷血絡而見出血癥狀，如嘔吐咖啡色物，則屬“血證”范疇。 危重患者胃腸功能障礙的主要病位在脾胃，但與大腸、小腸、肝臟、腎臟關系亦十分密切。脾胃為“后天之本”，是消化吸收飲食水谷并散布精微物質(zhì)的主要部位?！镀⑽刚摗吩弧拔笧樗戎?，飲食入胃，而先輸脾歸肺……以養(yǎng)周身”。全身臟腑功能的正常運行皆以脾胃化生的水谷精微為物質(zhì)基礎，脾胃功能受損，不能化生精微以養(yǎng)五臟，五臟失其濡養(yǎng)，不能進行正常的功能活動，久則臟腑衰敗。這也與胃腸功能障礙是膿毒癥和MODS的樞紐器官的觀點相吻合。脾胃位于人體中焦，脾氣主升，胃氣主降，一升一降，相互協(xié)調(diào)配合，使飲食的消化吸收得以正常有效地進行，故氣機的正常升降出入對其功能的正常進行起到重要的作用，因此危重患者胃腸功能障礙的基本病機當為中焦氣機逆亂。治療上當調(diào)暢氣機，升清降濁，兼顧護胃氣。脾屬五臟，五臟當滿而不能實，且脾主升清，故當運用益氣健脾類中藥，以健脾益氣，升舉清氣為法。胃腸歸于六腑，六腑實而不能滿，且六腑以降為順，腑氣通則清陽自升，濁陰自降，故應用通腑瀉濁類中藥，以降胃氣。藥物分析中使用量遠高于其余諸藥的大黃，即為通腑泄?jié)?、推陳致新的代表藥物。然同時要顧護胃氣，“胃氣”一詞，最早見于《內(nèi)經(jīng)》?！鹅`樞·五味》中亦指出“五臟六腑皆察氣于胃”，仲景之《傷寒論》也十分重視脾胃在人體發(fā)病和辨證論治中的作用，其中無論外感還是內(nèi)傷、治未病還是治已病、遣方用藥還是煎服調(diào)護、補益還是攻邪，處處體現(xiàn)顧護胃氣的思想。在治療危重患者時更應時刻顧護胃氣，此即留一分胃氣，便留一分生機。

本次分析提取的治療膿毒癥胃腸功能障礙藥對組合及新處方組成簡練，實現(xiàn)了中醫(yī)經(jīng)驗的可視化，為臨床和基礎研究提供新思路，其臨床價值尚且需要臨床療效的評判。