曹麗娜 殷寒秋 李朝虹 王慧選 殷松樓

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 徐州 221006)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)為一種以關(guān)節(jié)破壞及關(guān)節(jié)功能障礙為特點的自身免疫疾病，其主要臨床表現(xiàn)是對稱性、侵蝕性的多關(guān)節(jié)炎，具有較高的致殘率〔1〕。隨著人口老齡化，老年RA在所有RA中比例高達10%～33%〔2〕，臨床治療關(guān)鍵在于抑制炎癥反應(yīng)，恢復(fù)關(guān)節(jié)功能。艾拉莫德為一種有效的免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用的小分子化學(xué)藥物，有研究發(fā)現(xiàn)該藥物可以有效緩解RA癥狀，抑制關(guān)節(jié)破壞，降低急性時相反應(yīng)〔3〕，但關(guān)于該藥物對RA患者骨代謝影響研究較少。本研究探討艾拉莫德治療老年RA的臨床效果及對骨代謝的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年8月至2016年2月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院就診的90例老年RA患者，均符合血清學(xué)檢驗相關(guān)指標(biāo)，符合本研究使用藥物適應(yīng)證，治療期間嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥治療；排除治療前3個月或治療中應(yīng)用其他改善病情的抗風(fēng)濕藥物(DMARDS)及糖皮質(zhì)激素(GCs)的患者，或者治療中更換過治療方案及未能堅持隨訪達到1年的患者。隨機數(shù)字法分為三組，甲氨蝶呤(MTX)組30例，男20例，女10例，年齡61～78〔平均(68.5±2.0)〕歲；艾拉莫德組30例，男15例，女15例，年齡61～74〔平均(68.0±2.8)〕歲，聯(lián)合用藥組30例，男19例，女11例，年齡62～78〔平均(67.5±3.2)〕歲。三組研究對象一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，可比研究。參與研究患者及家屬獲得知情權(quán)，簽署同意書。

1.2方法 兩組均先接受非甾體類抗炎藥物常規(guī)治療，MTX組在常規(guī)用藥基礎(chǔ)上口服MTX片，每次用量10 mg，1次/w，觀察患者用藥后無明顯副作用，2 w后加量至12.5 mg/w；艾拉莫德組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，應(yīng)用艾拉莫德25 mg/片，分早晚兩次各用1片。聯(lián)合用藥組聯(lián)合應(yīng)用MTX與艾拉莫德，用藥方法與上述兩組相同。2個療程12 w，三組患者均接受為期2個療程以上治療。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床指標(biāo) ①根據(jù)疾病活動評分(DAS)28評價標(biāo)準(zhǔn)〔4～7〕評價RA的活動指標(biāo)，包括關(guān)節(jié)觸痛數(shù)及腫脹數(shù)(計算28個關(guān)節(jié))。DAS28評價標(biāo)準(zhǔn)：評分>5.1，則表明疾病活動度較高；評分<3.2，則表明疾病活動度低；評分<2.6則為疾病緩解。②健康評估問卷(HAQ)評分共包含20個條目，實施等級描述評分，根據(jù)每項活動難易程度對條目進行評分，無困難0分，有點困難1分，很困難2分，不能獨立完成3分，評分越低，則表明活動能力越強。

1.3.2血清學(xué)指標(biāo) 分別于治療前后抽取5 ml空腹靜脈血，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測兩組血清白細(xì)胞介素(IL)-17、血清核因子(NF)-κB受體活化因子配體(RANKL)、血清骨保護素(OPG)水平。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0軟件行χ2及t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組DAS28、HAQ評分比較 治療12 w后，聯(lián)合用藥組DAS28、HAQ評分水平明顯低于MTX組和艾拉莫德組(P<0.05)，MTX組與艾拉莫德組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療24 w后，三組間DAS 28評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，聯(lián)合用藥組HAQ評分顯著低于MTX組和艾拉莫德組(P<0.05)，見表1，表2。

表1 各組DAS28評分比較分)

與聯(lián)合用藥組比較：1)P<0.05；下表同

表2 各組HAQ評分比較分)

2.2兩組治療前后RANKL、OPG、 IL-17水平比較 治療12 w、24 w后三組RANKL、 IL-17水平明顯低于治療前(P<0.01)，OPG明顯高于治療前(P<0.01)，治療12 w、24 w聯(lián)合用藥組的RANKL、 IL-17水平明顯下降，OPG水平明顯升高，與MTX組和艾拉莫德組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，且MTX組與艾拉莫德組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 各組治療前后血清學(xué)指標(biāo)水平比較

與本組治療前比較：1)P<0.01；與同時點聯(lián)合用藥組比較：2)P<0.01

3 討 論

RA多發(fā)生于女性及老年人，未經(jīng)有效控制的RA可導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷、殘疾、生活質(zhì)量的下降及心血管疾病和其他并發(fā)癥，其治療的最終目標(biāo)是經(jīng)過短暫的強化治療達到長期的疾病緩解〔8〕。艾拉莫德作為一種新型小分子DMARD，已經(jīng)被證實可以有效控制關(guān)節(jié)腫痛，抑制關(guān)節(jié)破壞〔9〕。但是對于艾拉莫德的具體骨保護作用機制尚未完全明確。

本實驗表明用藥治療12 w時，DAS28較治療前均有下降，并且聯(lián)合用藥組下降最快，較單藥治療顯著，這表明聯(lián)合用藥組的作用較單藥組更強大，與相關(guān)研究結(jié)果一致〔10,11〕。在治療24 w時，各用藥組DAS28繼續(xù)下降，但是三個組間DAS28并無顯著差異，說明單藥治療雖然長療程也可以降低疾病的活動度，與聯(lián)合用藥組相似，但是要經(jīng)過更長的時間，也說明艾拉莫德和MTX聯(lián)合使用可以更快、更強地控制疾病活動性。作為破骨細(xì)胞分化的必需因素，RANKL可以因多種炎性細(xì)胞因子的刺激出現(xiàn)過度表達，炎性因子的刺激亦可導(dǎo)致OPG表達減少，引起RANKL/OPG比例的不平衡，進而導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞。在諸多炎癥因子中，IL-17在RA疾病發(fā)生發(fā)展過程中作用日益受到臨床重視，具有促IL-9、IL-8等炎性因子表達作用，而且還可破壞和刺激RANK與RANKL之間平衡，加重骨損傷〔12～15〕。OPG則可通過阻斷RANK與RANKL結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞增殖，有效保護骨組織。動物模型研究中，提出艾拉莫德可抑制NF-κB激活，有效抑制RA骨代謝的骨破壞，且具有促骨形成作用〔16～18〕。本研究表明，艾拉莫德在骨代謝的調(diào)節(jié)作用可以與MTX相媲美，聯(lián)合用藥方案效果更佳，可有效保護骨組織，減輕骨組織損傷，提示艾拉莫德可以降低IL-17水平，抑制RANKL的表達， 也提示艾拉莫德和MTX有協(xié)同作用。綜上所述，艾拉莫德可顯著改善RA患者臨床癥狀，降低疾病活動度，且不良反應(yīng)小，其作用機制可能通過降低血清IL-17、RANKL水平，延緩骨破壞。