姜茜茜，陳 旭，馬 林，田 雪，江艷艷，孫乾斌，王 偉，王 勇，李 春，郭冬青，王其艷

心臟作為人體最耗能的器官之一，必須產(chǎn)生足夠的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)以維持正常泵血活動，供全身各器官使用[1]。當(dāng)出現(xiàn)心肌梗死、心臟負(fù)荷過重、心肌炎等病變時，ATP供應(yīng)不足，心室舒縮功能和泵血能力受損，引發(fā)心力衰竭(HF)[2]。心臟是一種“多燃料”器官，能夠利用脂肪酸(fatty acid， FA)、葡萄糖、乳酸、氨基酸和酮體等作為能量來源，其中以脂肪酸氧化(FAO)供能為主[3]。當(dāng)發(fā)生HF時，心肌能量代謝發(fā)生變化，包括高能磷酸鹽含量的降低、線粒體功能的紊亂以及能量底物從脂肪酸到葡萄糖的轉(zhuǎn)換[4-5]。底物偏好葡萄糖的轉(zhuǎn)變使心臟代謝恢復(fù)到“胎兒期”[6-7]。因此，有研究將曲美他嗪作為治療這種代謝重構(gòu)的藥物，通過抑制長鏈脂肪酸β氧化，促進(jìn)葡萄糖氧化，保護(hù)心肌細(xì)胞在缺氧或缺血情況下的能量代謝，阻止ATP水平的下降[8]。然而，并不是所有的證據(jù)都支持抑制脂肪酸代謝能改善心肌能量代謝?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，在HF的發(fā)展過程中，高脂肪酸利用率可能是有益的，促進(jìn)脂肪酸代謝也能為心肌供能，并改善心功能[9-12]。這與HF后以葡萄糖代謝為主的觀點相矛盾，但該矛盾尚未得到充分的解釋，這可能與HF不同階段能量代謝的差異有關(guān)。因此，本研究從HF的不同階段探究脂肪酸和葡萄糖的代謝規(guī)律，以期為HF能量代謝障礙的藥物防治開辟新的思路和途徑。

1 正常心肌底物代謝的概述

糖類、脂肪、蛋白質(zhì)都可以作為心肌的能量代謝底物[13]。正常情況下，胎兒心臟的能量來源主要是葡萄糖，而成年人心臟能量主要來自脂肪酸的β氧化，占總ATP生成量的60%～90%，剩余10%～40%來自葡萄糖的有氧氧化。此外，作為中間代謝產(chǎn)物的乳酸鹽、酮體、丙酮酸等也能為心肌細(xì)胞提供能量[2，14]。脂肪酸和葡萄糖作為心臟兩大主要底物來源各具優(yōu)勢，在正常氧供應(yīng)充足的條件下，脂肪酸作為心肌能量的主要來源,其氧化產(chǎn)生的ATP量遠(yuǎn)大于葡萄糖[15]。但供氧量相同的情況下，同等質(zhì)量葡萄糖氧化產(chǎn)生ATP的量高于脂肪酸，因此，葡萄糖氧化成為缺氧時心肌能量產(chǎn)生的有效途徑[2，16]，心臟正是依賴這種代謝的靈活性，在不同條件下切換到適當(dāng)?shù)牡孜?，以確保最高效的能量輸出，維持心肌細(xì)胞所需能量的供給平衡[7]。

1.1 脂肪酸代謝 正常生理條件下，脂肪酸通過被動擴(kuò)散或蛋白質(zhì)載體介導(dǎo)的途徑穿過肌膜進(jìn)入心肌細(xì)胞，此過程涉及脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)酶(fatty acid translocase，F(xiàn)AT/CD36)或脂肪酸結(jié)合蛋白(fatty acid-binding protein，F(xiàn)ABP)[12]。首先，脂肪酸在脂酰CoA合成酶(fatty acyl-CoA synthase，F(xiàn)ACS)的催化下酯化為脂酰CoA；其次，肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ(carnitine palmitoyl transferaseⅠ，CPT-Ⅰ)作為脂肪酸β氧化的限速酶發(fā)揮重要作用，將脂酰CoA轉(zhuǎn)化為酰基肉堿，肉堿轉(zhuǎn)位酶將酰基肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體內(nèi)膜進(jìn)入基質(zhì)；最后，肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅱ(carnitine palmitoyl transferaseⅡ，CPT-Ⅱ)在線粒體基質(zhì)中將酰基肉堿再生成脂酰CoA，最終進(jìn)入線粒體基質(zhì)，發(fā)生β-氧化[1-2，17]。β-氧化過程涉及3種酶(?；o酶A脫氫酶、2-烯?；o酶A水合酶、3-羥?；o酶A脫氫酶)的催化和一種酶(3-酮脂酰CoA硫解酶)的硫解，最終生成還原性煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、還原型黃素二核苷酸(FADH2)和乙酰CoA。乙酰CoA進(jìn)行檸檬酸循環(huán)(citric acid cycle，CAC)產(chǎn)生更多的NADH和FADH2[12]。正常情況下，1 mol十六碳軟脂酸徹底氧化凈生成106 mol ATP，1 mol十八碳硬脂酸徹底氧化凈生成120 mol ATP，雖耗氧量相對葡萄糖多，但卻是非常高效的能源物質(zhì)，也是心肌能量的主要來源。

1.2 葡萄糖代謝 生理條件下，葡萄糖向心肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)受跨膜葡萄糖梯度和肌膜中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transporter，GLUT)1和4含量的調(diào)節(jié)[5]。葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞后，通過己糖激酶轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖(G6P)[12]。G6P進(jìn)入糖酵解途徑生成丙酮酸，丙酮酸轉(zhuǎn)位酶轉(zhuǎn)運(yùn)丙酮酸穿過線粒體膜，并穿梭于線粒體基質(zhì)中，通過葡萄糖氧化限速酶丙酮酸脫氫酶(PDH)轉(zhuǎn)化為乙酰CoA，進(jìn)入檸檬酸循環(huán)并完成有氧氧化過程[18]。G6P也可能進(jìn)入磷酸戊糖途徑(PPP)產(chǎn)生NAD(P)H。此外，糖酵解途徑的酶和產(chǎn)物在細(xì)胞合成代謝中起重要作用，因其可能進(jìn)入生物合成途徑，如六胺生物合成途徑(HBP)。除了糖酵解(發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)中)外，葡萄糖氧化的其他階段都發(fā)生在線粒體中。在正常情況下，1 mol葡萄糖徹底氧化凈生成30 mol ATP或32 mol ATP。

2 HF不同階段心肌底物代謝的變化特點

2.1 HF早期和中期心肌底物代謝的變化特點 多數(shù)研究認(rèn)為，在HF的早期和中期階段，脂肪酸氧化受損、代謝減少，葡萄糖代謝增加[17-19]，但是，近年來有關(guān)HF早期和中期心肌底物代謝如何變化仍存在爭議，有研究指出，在HF早期和中期，脂肪酸利用減少而葡萄糖的氧化率未發(fā)生變化[20-21]。另有研究表明，HF早期和中期，葡萄糖攝取增加而脂肪酸攝取無顯著改變[5，22]。在左冠狀動脈前降支(LAD)結(jié)扎術(shù)誘導(dǎo)的缺血性HF模型中，冠狀動脈閉塞后1 d，葡萄糖和脂肪酸的氧化程度沒有變化，2周后，基礎(chǔ)葡萄糖氧化正常，脂肪酸氧化顯著下降[20，23]，由此可見，此模型中，HF早中期，底物代謝出現(xiàn)脂肪酸氧化逐漸下降，底物代謝有可能向葡萄糖代謝轉(zhuǎn)換。主動脈弓縮窄術(shù)(transverse aortic coarctation，TAC)引起的壓力超負(fù)荷型HF小鼠模型中，最早于TAC術(shù)后1 d，心肌的葡萄糖攝取和利用率增加，這是早期適應(yīng)性反應(yīng)，TAC術(shù)后7 d，葡萄糖攝取和利用率會進(jìn)一步增加[24]。而另一項研究表明，TAC術(shù)后2周，與對照組相比，模型組脂肪酸氧化受損，脂肪酸氧化率和脂肪酸氧化酶的表達(dá)水平下降，葡萄糖氧化無顯著變化，但有上升趨勢[25]。在高鹽喂養(yǎng)的鹽敏感大鼠模型中，HF早期葡萄糖攝取增加，脂肪酸攝取沒有顯著變化[22]。其他動物模型，如自發(fā)性高血壓大鼠和家兔模型，葡萄糖氧化代謝也增加，脂肪酸氧化被顯著抑制(降低60%～80%)[7，26-28]。在腹主動脈縮窄的大鼠模型中，脂肪酸氧化和脂肪酸氧化相關(guān)基因表達(dá)顯著減少，葡萄糖氧化無明顯改變[21]。因此，在壓力負(fù)荷型HF中，大多數(shù)研究支持早期葡萄糖代謝增加的觀點，脂肪酸氧化如何變化還有待進(jìn)一步研究。臨床擴(kuò)張型心肌病病人的研究中，正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像(PET)顯示心肌出現(xiàn)葡萄糖的攝取和利用率增加、脂肪酸攝取和利用率降低的代謝特點[29]。

總之，絕大多數(shù)研究認(rèn)為，在缺血性和非缺血性HF早期和中期階段，葡萄糖的攝取和利用可能增加或無顯著變化，而脂肪酸氧化可能減少也可能無改變。若脂肪酸氧化減少，葡萄糖氧化增多，底物代謝出現(xiàn)向胚胎期轉(zhuǎn)化的趨勢，這種轉(zhuǎn)換機(jī)制被認(rèn)為是一種適應(yīng)性機(jī)制[14-16]。由于生成單位ATP時脂肪酸氧化的耗氧量更高，在HF缺血缺氧的狀態(tài)下,心臟自然要抑制脂肪酸的氧化，進(jìn)而選擇單位氧供應(yīng)下產(chǎn)能更多的葡萄糖作為代謝底物，這也是臨床使用曲美他嗪或雷諾嗪作為優(yōu)化心肌能量代謝治療缺血性心臟病藥物的原因，該類藥物不僅能促使心肌抑制更耗氧的游離脂肪酸的氧化，還能促進(jìn)葡萄糖的氧化，以更合理地利用有限的氧，產(chǎn)生更多的ATP，增強(qiáng)心臟的收縮功能。在特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病病人中，曲美他嗪可改善左室射血分?jǐn)?shù)，在心肌總氧化速率未改變的前提下，心肌脂肪酸β-氧化減少，則葡萄糖利用率增加[30]。近幾年關(guān)于HF早期底物代謝的變化仍存在爭議，由于HF的嚴(yán)重程度、檢測方法、動物模型以及模型檢測區(qū)域等不同，研究結(jié)果會有差異，因此，還需根據(jù)相同動物模型和研究方法進(jìn)一步進(jìn)行實驗探究。詳見圖1。

圖1 HF早期底物代謝的變化

2.2 HF晚期心肌底物代謝的變化特點 關(guān)于HF晚期的底物代謝變化研究結(jié)果不盡相同，但一個共識是，脂肪酸代謝明顯減少[19，31]，葡萄糖代謝仍存在爭議。在LAD誘導(dǎo)的缺血性HF模型中，心肌梗死8周后，葡萄糖氧化升高，脂肪酸氧化略有下降[23]。10周后，胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT4的蛋白水平降低，由于GLUT4是成年心肌細(xì)胞葡萄糖攝取的主要載體，因此可推斷胰島素刺激的葡萄糖攝取減少[5，32-33]。在梗死誘導(dǎo)后20周及24周，心臟脂肪酸氧化率以及脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)水平均顯著降低，提示脂肪酸利用率降低，GLUT1 增加，GLUT4下降，提示葡萄糖攝取減少[33-34]。在壓力負(fù)荷型HF的研究中發(fā)現(xiàn)，大鼠在TAC術(shù)后4～6個月進(jìn)入終末期HF，檢測結(jié)果顯示，外源性脂肪酸氧化率顯著降低[35]。在高鹽喂養(yǎng)的鹽敏感大鼠模型中，HF晚期葡萄糖攝取顯著增加，脂肪酸攝取明顯下降[22]。用多種同位素示蹤劑測量終末期HF犬的研究證實，其底物代謝發(fā)生顯著的變化，脂肪酸氧化減少40%，葡萄糖氧化增加150%，游離脂肪酸(FFA)的攝取量相比氧化量降低明顯，葡萄糖的攝取量增加，但不如氧化量增加顯著，且研究表明，F(xiàn)FA氧化減少與肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶1(CPT-1)活性和中鏈酰基輔酶A脫氫酶(MCAD)活性及蛋白表達(dá)降低有關(guān)[36]。相反，在TAC導(dǎo)致的HF大鼠模型中，由于胰島素抵抗或其他原因，葡萄糖氧化在失代償期降低，同時伴有糖酵解相關(guān)酶和PDH復(fù)合物的表達(dá)降低[25-26]。

總之，HF晚期甚至終末期，脂肪酸氧化酶表達(dá)下調(diào)，脂肪酸利用率降低，而葡萄糖的攝取和利用在不同模型不同時間會有所差異[6，31，37]。雖然葡萄糖氧化比脂肪酸氧化代謝效率更高，但尚不清楚葡萄糖氧化供能是否足以滿足心肌的代謝需求。若通過藥物干預(yù)抑制脂肪酸代謝促進(jìn)葡萄糖代謝仍無法維持心臟正常的功能和代謝需求時，一味地抑制脂肪酸的氧化并不是對心臟最有益的方法，甚至可能加重心臟的病理重塑，若能恢復(fù)心臟固有的代謝模式，提高脂肪酸的利用率，改善糖代謝，或許可以找到新的治療途徑[9-11]。詳見圖2。

圖2 HF晚期心肌底物代謝的變化

3 中西醫(yī)結(jié)合治療進(jìn)展

中醫(yī)學(xué)中沒有針對“心力衰竭”的病名，慢性HF在中醫(yī)學(xué)中屬于“心悸”“喘證”“心水”“水腫”等范疇?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為本病屬本虛標(biāo)實，心氣(陽)虛為本，血瘀水停為標(biāo)[38-39]。關(guān)于“能量代謝”一詞中醫(yī)中亦無記載，但中醫(yī)學(xué)的“氣”被認(rèn)為與現(xiàn)代生物學(xué)的“能量”密切相關(guān)[40]。心氣虛是HF的基本證候，而能量代謝又在HF發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，而且補(bǔ)氣中藥黃芪、人參等及其有效提取物經(jīng)藥理學(xué)研究證明可以改善心肌供氧及能量代謝、阻斷心室重構(gòu)、延緩HF進(jìn)程[41-42]。因此，在HF治療中把能量缺乏及能量代謝障礙與心氣虛聯(lián)系起來，并根據(jù)心氣虛的嚴(yán)重程度和HF能量代謝障礙特點辨證論治，探討中西醫(yī)結(jié)合治療HF的模式，優(yōu)勢互補(bǔ)，有助于臨床HF診治水平的提高。

3.1 HF早期的中西醫(yī)治療 HF早期，相當(dāng)于前HF階段。此階段以原發(fā)病證候為主，中醫(yī)證候以血瘀為主，痰濁水飲初成，表現(xiàn)為輕癥之瘀。臨床病人會出現(xiàn)輕度心悸、氣短、乏力，以勞力型氣促為突出表現(xiàn)。治療應(yīng)立足于原發(fā)病，結(jié)合補(bǔ)益心氣的治法，盡量延緩HF進(jìn)程，其中已有不少研究闡述保元湯方作用機(jī)制，主方為黃芪、人參、肉桂、甘草，見血瘀加丹參、川芎、赤芍，此方為元氣虛弱的經(jīng)典方劑，在動物模型中，此方中用量較大且起主要作用的黃芪和人參提取物黃芪甲苷和人參皂苷可降低心肌氧耗，改善能量代謝障礙，抑制左室重構(gòu)，從而延緩或阻止HF發(fā)展[41-43]。臨床HF病人西醫(yī)診斷為慢性HF、心功能Ⅱ級，中醫(yī)診斷為HF，氣虛血瘀型，治療前服用西藥比索洛爾、阿司匹林、福新普利、辛伐他汀、單硝酸異山梨酯，每日1次，勞力型氣促和心絞痛均未得到改善，現(xiàn)減少部分西藥用量和改變部分西藥用藥頻率后加服加味保元湯，病人心臟收縮功能和舒張功能均明顯提高，心絞痛及氣促感程度減輕，心肌能量代謝狀況得到改善，最終改善病人預(yù)后[44]。

3.2 HF中期的中西醫(yī)治療 HF中期，包括前臨床HF階段和臨床HF階段。此階段本虛標(biāo)實并存，中醫(yī)核心證候為陽虛夾瘀證，病位已累及心、肺、脾、腎四臟。心氣虛加重，進(jìn)展為心陽、脾陽虛，無形或輕癥之瘀已進(jìn)展為有形之痰飲水氣夾瘀。用苓桂術(shù)甘湯方加味，基本方以茯苓為君健脾利濕，桂枝為臣溫陽化飲，佐白術(shù)以健脾燥濕，使甘草以調(diào)藥和中，加丹參、桃仁以活血祛瘀，另根據(jù)不同病人臨床癥狀進(jìn)行加減，如動則喘合并心絞痛加人參、黃芪等。臨床病人中醫(yī)診斷為HF，證屬心脾陽虛，水飲內(nèi)停，兼夾瘀血，且病人因長期服用地高辛，腎功能受損，血藥濃度過高，陳可冀院士囑停用地高辛并給予苓桂術(shù)甘湯加味治療，服藥3劑兼癥好轉(zhuǎn)，服藥7劑血藥濃度明顯降低，地高辛中毒癥狀逆轉(zhuǎn)，HF癥狀明顯改善[44]。在高脂高鹽喂養(yǎng)的大鼠實驗中，發(fā)現(xiàn)苓桂術(shù)甘湯能使血清抵抗素和胰島素水平降低，脂聯(lián)素水平升高，提示苓桂術(shù)甘湯對脂肪酸和葡萄糖的代謝有調(diào)節(jié)作用[45]。

3.3 HF晚期的中西醫(yī)治療 HF晚期，即難治性終末期HF階段，多臟腑同病，本虛標(biāo)實皆甚。心陽受損波及腎陽以致腎陽虛損，腎陽受損水液無以蒸騰運(yùn)化，導(dǎo)致陽虛水泛。臨床應(yīng)用加味真武湯，乃陽虛水泛癥之經(jīng)典方，組成為熟附子、茯苓、白術(shù)、豬苓、白芍、丹參、生姜、桂枝、甘草，再根據(jù)每個病人情況隨癥加減變化。經(jīng)臨床研究證明，中醫(yī)診斷為陽虛水泛型的HF病人，在抗HF西藥(如呋塞米、氫氯噻嗪、洋地黃類藥物等)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用加味真武湯，發(fā)現(xiàn)HF癥狀、射血分?jǐn)?shù)等比單純使用西藥的病人改善更明顯[38，46]。真武湯組方中附子為君藥，在動物實驗中證明附子能提高ATP酶的活力，增加ATP生成，調(diào)控代謝相關(guān)基因的表達(dá)以調(diào)節(jié)能量代謝[47]。

現(xiàn)階段臨床HF的治療大多聯(lián)合使用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β-受體阻滯劑、鈣拮抗劑、擴(kuò)血管藥物、正性肌力作用等藥物，大量抗HF西藥的聯(lián)合使用一定程度上緩解了HF癥狀，但隨著HF程度的不斷加重易產(chǎn)生耐藥性和毒副作用。中醫(yī)藥文化博大精深，中藥具有多靶點、多指向的特性，且中西醫(yī)結(jié)合用藥減少了西藥的用量，在治療HF的同時很大程度上減輕了西藥的毒副作用[44]。并且從能量代謝的角度，HF各階段常用的補(bǔ)氣類中藥大多含多糖，多糖在體內(nèi)消化分解成單糖或雙糖后，可能成為心肌能量代謝的底物，最終保護(hù)心肌細(xì)胞[48-49]。大量的臨床試驗和動物實驗表明，中藥聯(lián)合西藥治療HF相對于單純使用西藥效果更好，且中醫(yī)的分期治療更能有針對性地改善病人的心功能。

4 總結(jié)與展望

近年來，關(guān)于HF期間心臟能量代謝底物的變化一直是熱點問題，優(yōu)化心臟底物代謝已經(jīng)成為公認(rèn)有效的改善心臟功能并延緩HF的方法。HF過程極其復(fù)雜，即便是同一病人，在不同時期，其治療方案也有所區(qū)別，因此闡明HF不同階段能量代謝底物如何改變對臨床不同病人個體化治療具有重大意義。西醫(yī)在HF治療中多采用大量抗HF藥物的聯(lián)合使用或手術(shù)治療的方法，其臨床效果仍不滿意，病死率依然很高。中醫(yī)對此具有很大優(yōu)勢，采用望聞問切的方法，根據(jù)HF不同階段的特點，從整體出發(fā)，辨證論治，通過中藥調(diào)控脂質(zhì)和糖代謝、保護(hù)線粒體、提高ATP酶活性并調(diào)節(jié)心肌能量代謝相關(guān)蛋白的表達(dá)，從一定程度上改善心肌能量代謝，保護(hù)心肌細(xì)胞。中藥不僅能促進(jìn)藥效的吸收從而減少西藥的用量，而且中藥本身毒副作用小，在治療HF的同時不會給心肌造成其他嚴(yán)重的損傷。因此，以能量代謝為切入點，在西醫(yī)治療的同時，配合中醫(yī)的辨證論治，做到中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢互補(bǔ)，從而形成一個個體化、有針對性的治療方案，是治療HF的有力舉措。