楊曉陽 蔡耘 林麗敏 王鴻武

表1 醫(yī)院感染影響因素變量賦值

急性白血病是兒童時(shí)期最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，疾病本身以及放射治療及化學(xué)治療均可引起骨髓抑制，白細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞減少或缺乏，使機(jī)體免疫功能降低，防御機(jī)制發(fā)生改變，如引起口腔黏膜炎、肛周皮膚潰瘍等，導(dǎo)致醫(yī)院感染發(fā)生率明顯增加，甚至危及生命，同時(shí)感染可進(jìn)一步影響骨髓恢復(fù)，延長住院時(shí)間，增加家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，影響預(yù)后[1]。為了探討急性白血病患兒化學(xué)治療后發(fā)生醫(yī)院感染的臨床特點(diǎn)及其防治對策，筆者對68例患兒的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析。

對象與方法

一、研究對象

選擇2010年1月至2017年12月在汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院兒科住院接受化學(xué)治療的急性白血病患兒68例為研究對象，其中男35例、女33例，男女比例為1.1∶1，年齡5.5歲（7月齡～13歲）。68例中急性淋巴細(xì)胞性白血病（ALL）62例，急性髓性白血病（AML）6例。ALL及AML分別按照中國兒童白血病協(xié)作組（CCLG）?ALL 2008多中心協(xié)作治療方案及2006中國兒童AML診療建議進(jìn)行化學(xué)治療[2?3]。68例均為初次接受化學(xué)治療患兒，共化學(xué)治療617例次，其中誘導(dǎo)期化學(xué)治療83例次，鞏固期化學(xué)治療534例次；ALL化學(xué)治療574例次，AML化學(xué)治療43例次。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

醫(yī)院感染的診斷參照國家衛(wèi)計(jì)委2001年頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]。ALL診斷參照2006年中國兒童ALL診療建議（第3次修訂草案）[5]。AML診斷參照2006年中國兒童AML診療建議[3]。中性粒細(xì)胞（ANC）減少癥診斷：外周血ANC絕對值低于正常值，即新生兒生后2周～1歲ANC≤1.0×109/L，大于1歲及成人小于1.5×109/L，ANC＜0.5×109/L稱粒細(xì)胞缺乏[6]。

三、感染的預(yù)防與治療

預(yù)防措施包括加強(qiáng)患兒個(gè)人衛(wèi)生防護(hù)管理，嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作，使用層流病床，做好醫(yī)患雙方手衛(wèi)生工作。發(fā)生感染及早給予初始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，選擇廣譜抗菌素，必要時(shí)給予抗真菌藥物。按需使用重組人粒細(xì)胞刺激因子（G?CSF）及靜脈注射丙種球蛋白。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用描述性統(tǒng)計(jì)方法回顧性分析本組患兒發(fā)生醫(yī)院感染的臨床相關(guān)危險(xiǎn)因素、病原體檢出情況、藥敏結(jié)果及治療效果[7?9]。

由于同一個(gè)患兒需接受多次化學(xué)治療，單水平模型無法對個(gè)體內(nèi)相關(guān)的變異信息進(jìn)行解釋，因此采用多水平分析方法進(jìn)行檢測。使用R3.4.4的Lme4軟件包進(jìn)行多水平模型統(tǒng)計(jì)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。變量賦值情況見表1。表中編碼為0作為參照組。

結(jié) 果

一、68例急性白血病患兒的醫(yī)院感染率

本組患兒化學(xué)治療617例次，發(fā)生醫(yī)院感染170例次，其中男性患兒79例次，女性患兒91例次?？傮w感染例次率為27.6%。ALL患兒醫(yī)院感染例次率為26.5%（152/574），AML患兒為58.9%（34/73）。

二、醫(yī)院感染相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

多水平分析結(jié)果見表2，不同性別、白血病類型、疾病危險(xiǎn)度對醫(yī)院感染的發(fā)生無明顯影響（P均＞0.05）。而ANC、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)及化學(xué)治療階段對醫(yī)院感染的發(fā)生有影響（P均＜0.05）。其中ANC≤0.5×109/L、血紅蛋白≤90 g/L或血小板≤100×109/L提示患兒處于明顯骨髓抑制期，醫(yī)院感染發(fā)生率明顯增加（P均＜0.05）。與化學(xué)治療鞏固期相比，誘導(dǎo)期的醫(yī)院感染發(fā)生率更高（P＜0.05）。

表2 68例急性白血病患兒醫(yī)院感染危險(xiǎn)因素多水平分析

三、感染部位

本組患兒以呼吸道感染最多見，共69例次，占40.6%，其中以上呼吸道感染最常見，為48例次，余為下呼吸道感染21例次。血流感染共44例次，占25.8%。化學(xué)治療后在口腔潰瘍基礎(chǔ)上并發(fā)感染40例次，占23.5%；消化道感染16例次，占9.4%；泌尿系統(tǒng)感染13例次，占7.6%。血液合并呼吸道感染、血液合并腸道感染各1例。

四、病原菌檢出情況

送檢標(biāo)本共170份，分離菌株38株，陽性標(biāo)本來源包括血液15份，咽拭子4份，痰液3份（其中1份培養(yǎng)出革蘭陽性菌及真菌），糞便2份，尿液10份，氣管插管末端分泌物3份，骨髓1份，外陰分泌物1份。

檢出病原菌以革蘭陽性球菌感染為主，占比50.2%，革蘭陰性桿菌占比40.4%，見表3。分離株數(shù)最多的單個(gè)菌株為大腸埃希菌，其次是表皮葡萄球菌。大腸埃希菌主要來自泌尿道、外陰分泌物及血液標(biāo)本，表皮葡萄球菌來自呼吸道標(biāo)本3例、血液標(biāo)本1例，真菌來自口腔、皮膚及呼吸道標(biāo)本。其他革蘭陽性球菌及革蘭陰性桿菌未能明確具體病菌，培養(yǎng)僅提示為革蘭陽性球菌及革蘭陰性桿菌。

表3 醫(yī)院感染各部位分離病原菌構(gòu)成（n=42）

五、病原菌的藥敏分析

本組醫(yī)院感染病例分離出多重耐藥菌（MDR）13例，分別來自于13例患者，MDR的醫(yī)院感染發(fā)生率為7.6%（13/170）。耐藥菌株主要為耐甲氧西林的凝固酶陰性的葡萄球菌（MRSCN）共7株，其中表皮葡萄球菌2例，人葡萄球菌2例，腐生葡萄球菌、華納葡萄球菌、溶血葡萄球菌各1例，在耐藥菌株中占比53.8%（7/13）；產(chǎn)超廣譜β?內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌共3株，占比23.1%（3/13）；耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）2株，包括表皮葡萄球菌及金黃色葡萄球菌各1例，占15.4%（2/13）；耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌1株，占7.7%（1/13）。從分離菌株情況看，MRSCN在培養(yǎng)出的耐藥菌株中占比最高，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌及耐碳青霉烯類占比最低。

對革蘭陰性桿菌較敏感的藥物有哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星、妥布霉素、亞胺培南/西司他丁、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星，耐藥率分別為7.1%（1/14）、8.3% （1/12）、14.3% （2/14）、15.4% （2/13）、23.1%（3/13）、23.1%（3/13），其他抗菌藥物如氨芐西林、頭孢唑林、頭孢曲松、復(fù)方磺胺甲唑耐藥率均≥50.0%。對革蘭陽性球菌敏感的藥物有萬古霉素、利奈唑胺，其他依次為呋喃唑酮、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、慶大霉素，耐藥率分別為0%、0%、6.3%、12.5%、23.5%、40%，克林霉素、紅霉素、復(fù)方磺胺甲唑耐藥率均≥50.0%，見表4。

六、治療與轉(zhuǎn)歸情況

本組170例次醫(yī)院感染中有42例次可明確致病菌，即占24.7%（42/170）例次的醫(yī)院感染有藥敏證據(jù)可指導(dǎo)治療，75.3%（128/170）醫(yī)院感染無檢出明確的病原菌，這部分患兒經(jīng)驗(yàn)性使用靜脈抗生素，以覆蓋革蘭陽性及陰性菌為主，治療有效率為98.8%（168/170），無死亡病例。出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥1例，為假絲酵母菌肺炎合并感染性休克，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)出院，使用抗生素為亞胺培南/西司他丁2周，萬古霉素1周，卡泊芬凈5 d。1例胃腸道感染合并感染性休克，未能排除中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，血培養(yǎng)結(jié)果為銅綠假單胞菌，患兒家屬要求自動(dòng)出院而最終失訪。

討 論

標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療方案的普及和不斷完善使白血病患兒的緩解率和長期存活率得以顯著提高，但化學(xué)治療導(dǎo)致免疫功能下降，條件致病菌感染率增加，發(fā)生感染時(shí)癥狀不典型，病原菌和感染灶不明確。掌握此類患兒的感染高危因素和常見感染原，及時(shí)正確診治，對改善預(yù)后非常重要。

化學(xué)治療后ANC、血小板、血紅蛋白明顯減少均為嚴(yán)重骨髓抑制的體現(xiàn)。血小板、血紅蛋白減少與免疫功能的相關(guān)性較弱，而ANC減少癥導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能紊亂，進(jìn)而影響體液免疫功能，機(jī)體免疫功能下降，更易罹患醫(yī)院感染，ANC水平越低，感染率越高[9?11]?；瘜W(xué)治療藥物導(dǎo)致免疫細(xì)胞增殖障礙或免疫功能受損，造成體液免疫和細(xì)胞免疫缺陷，增加醫(yī)院感染發(fā)生率[12]。本研究結(jié)果顯示，醫(yī)院感染發(fā)生率為27.6%（170/617），與國內(nèi)報(bào)道相近[8]。加強(qiáng)患兒皮膚黏膜的清潔護(hù)理，做好保護(hù)性隔離，防止交叉感染，嚴(yán)格無菌操作，減少非必要的侵入性操作，加強(qiáng)病房清潔消毒，使用層流病床可有效地預(yù)防化學(xué)治療后的醫(yī)院感染[12]。

本研究中患兒感染發(fā)生部位最常見于呼吸道，其次為血液、口腔及泌尿系統(tǒng)等，與目前國內(nèi)相關(guān)研究基本一致[12]。分離最多的菌株為大腸埃希菌，其次是表皮葡萄球菌，與目前多中心研究的細(xì)菌分布結(jié)果類似[13?15]。從表4看，葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌對頭孢菌素類的耐藥率均比較高。葡萄球菌對萬古霉素及利奈唑胺敏感，兩者仍為治療難治性革蘭陽性菌的首選。大腸埃希菌對亞胺培南/西司他丁及哌拉西林他唑巴坦敏感性均較高。

表4 培養(yǎng)陽性分離菌株的抗生素藥敏情況 株

白血病患兒化學(xué)治療后ANC減少期一旦發(fā)生感染，病情往往進(jìn)展迅速，須及早給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療以降低嚴(yán)重并發(fā)癥和病死率，原則上須覆蓋引起嚴(yán)重并發(fā)癥或危及生命最常見和毒力較強(qiáng)的病原菌，直至掌握準(zhǔn)確的病原學(xué)培養(yǎng)結(jié)果[16?17]。國外有研究者建議2 h以內(nèi)給予廣譜抗生素治療[18]。特別是多重耐藥菌感染患者，影響預(yù)后的決定性因素之一是在出現(xiàn)癥狀最初48 h內(nèi)選擇適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)抗生素療法[19]。在廣譜抗生素治療4～7 d后仍持續(xù)發(fā)熱者應(yīng)考慮試驗(yàn)性抗真菌覆蓋。酌情使用G?CSF刺激粒細(xì)胞的增生，縮短粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間和程度，以減少感染發(fā)生率。但有研究提示G?CSF會(huì)加重感染引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴[20]。對于低丙種球蛋白血癥或頻繁感染的患者，可靜脈注射丙種球蛋白[21]。免疫功能低下且長期使用廣譜抗生素的患兒，需預(yù)防性口服抗真菌藥物和復(fù)方磺胺甲唑抗卡氏肺孢子蟲，避免二重感染。目前革蘭陽性菌感染在血液科細(xì)菌感染中呈現(xiàn)進(jìn)行性增高趨勢，在無明確感染灶和病原學(xué)證據(jù)而患兒病情無好轉(zhuǎn)情況下，經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)覆蓋耐藥性革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌和真菌。