宋 盈

食管癌發(fā)病逐年上升，約50%患者在診斷時已為晚期，其發(fā)病率約占全部惡性腫瘤1%～2%，患者在接受手術(shù)治療后約90%復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，因此，術(shù)后還需予以各種輔助放化療，以提高患者的生存率[1]。目前認(rèn)為放化療是治療食管癌的重要手段，但單純放療無法取得最佳療效，臨床多在放療基礎(chǔ)上，聯(lián)合化療以提高治療效果[2]。常見化療藥包括紫杉醇、鉑類、甘氨雙唑鈉等，其中紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物同步放療具有增加放療敏感性作用[3]。甘氨雙唑鈉（CMNa）是我國I類放射增敏藥物，可使受損傷的DNA分子不容易被修復(fù)，增加腫瘤乏氧細(xì)胞對放療輻射敏感性。本研究主要分析CMNa同步放化療治療食管癌的臨床療效，為食管癌的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料 回顧性分析2014年7月～2017年10月于醫(yī)院接受放化療的66例食管癌患者資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為食管癌者；（2）一般情況體力狀況評分（Karnofasky評分）≥70分；（3）有放療適應(yīng)證，并有可測量的腫瘤病灶；（4）術(shù)后4～6 w內(nèi)，無臨床證據(jù)顯示局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)；（5）術(shù)前未接受任何放化療。根據(jù)患者化療方案不同分為紫杉醇聯(lián)合順鉑組（TP組）與CMNa+TP組，其中TP組男27例，女 10 例，年齡 32～74（52.6±10.3）歲，TNM 分期：I期、Ⅱ期、Ⅲa 期、Ⅲb 期、Ⅳ期依次為 0、10、21、5、1例，均為鱗癌。CMNa+TP組男15例，女14例，年齡27～76（54.3±10.8）歲，TNM 分期：I期、Ⅱ期、Ⅲa 期、Ⅲb 期、Ⅳ期依次為 1、8、16、4、0 例；鱗癌 28 例，腺癌1例。兩組一般資料比較均無顯著差異（P＞0.05）。

1.2 治療方法

1.2.1 放療 兩組放療方法一致，在模擬機(jī)下定位照射野，分兩階段，第一階段（第1～4 w）進(jìn)行普通放療，行一前、兩后斜野等中心照射，定位照射野的長度應(yīng)在病灶上下3 cm，寬度在5～6 cm，放射劑量為 DT40 Gy/20次，4 w 完成。第二階段（第 5～8 w）采用適形放療，在腫瘤區(qū)四周外放1 cm、上下外放3～4 cm構(gòu)成臨床靶區(qū)，臨床靶區(qū)外放0.5～1 cm為計劃靶區(qū)，劑量在 DT26～30 Gy/13～15 次，在 2.5～3 w內(nèi)完成。

1.2.2 化療 （1）TP組：采用紫杉醇聯(lián)合順鉑同步化療，入組第1 d開始化療，為防止嘔吐、血管刺激等副作用，在化療前6 h予以地塞米松，化療前0.5 h給予甲氰咪胍、苯海拉明，隨后靜滴紫杉醇，40 mg/m2，第1 d，1次/w；給予順鉑前靜脈推注格拉司瓊，隨后靜滴順鉑，20 mg/m2，第 1～3 d，1 次/w，根據(jù)毒副反應(yīng)情況調(diào)整藥物劑量，共化療6次。（2）CMNa+TP組：TP方案同TP組，采用甘氨雙唑鈉同步放化療，將甘氨雙唑鈉（山東綠葉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20020706）800 mg/m2加入 100 ml生理鹽水靜脈滴注，30 min內(nèi)滴完，每周3次（隔1 d），連續(xù)用藥至放療結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo) （1）在放療前和放療后4 w、放療結(jié)束第8 w，行胸部CT檢查；在放療后1 w內(nèi)及放療后每2 w檢查食管X線片，根據(jù)攝片測量腫瘤大小，記錄腫瘤最長、最寬直徑，依據(jù)WHO關(guān)于實體瘤主觀療效的評定標(biāo)準(zhǔn)，分為4個等級，完全緩解（CR）：已知的病灶消失并保持≥4 w，食管黏膜及走形基本正常；部分緩解（PR）：腫瘤雙徑乘積之和減少50%，并保持≥4 w，梗阻好轉(zhuǎn)；穩(wěn)定（SD）：病灶長度縮?。?0%，或增大≤25%；疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤雙徑乘積之和增加＞25%或出現(xiàn)新病灶。總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。 （2）記錄腫瘤達(dá) CR、PR時的照射劑量（cGy）。（3）藥物毒性：依據(jù)國立癌癥研究所的常規(guī)毒性判斷標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC），本研究主要統(tǒng)計發(fā)生血液毒性（白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少）、消化道反應(yīng)（惡心、嘔吐、食欲不振、便秘、腹瀉）、腎毒性、皮膚毒性（色素沉著、指甲改變、毛發(fā)脫落）等藥物副作用，并按照嚴(yán)重程度分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ級（死于毒性）。（4）生存率；療程結(jié)束后，隨訪2年，每3個月復(fù)查1次，最后隨訪時間為2017年12月15日，統(tǒng)計患者的生存情況。1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，達(dá)PR與CR時的放射劑量用四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示；計數(shù)資料以例和百分率表示，行 χ2檢驗；采用Kaplan-Meier方法計算生存率，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 兩組治療總有效率比較無顯著差異（P＞ 0.05，表 1）。

表1 兩組近期療效比較(例)

2.2 兩組照射劑量比較 兩組達(dá)PR與CR時的中位劑量比較無顯著差異（P＞0.05，表2）。

表2 兩組照射劑量比較(cGy)

2.3 兩組毒副反應(yīng)比較 TP組1例因中性粒細(xì)胞、血小板急劇降低而感染死亡，其余患者均順利完成治療。TP組Ⅰ～Ⅱ級的血液毒性和皮膚毒性發(fā)生率均顯著高于CMNa+TP組（P＜0.05），但兩組消化道和腎毒副反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異（P＞0.05），見表3。

2.4 兩組生存率比較 第1年所有患者均獲得隨訪，第2年TP組1例失訪，剔除該標(biāo)本。第1年，TP組生存率為 83.8%（31/37），CMNa+TP組為 82.8%（24/29）； 第 2 年，TP 組生存率為 56.7%（17/30），CMNa+TP組為54.2%（13/24），兩組比較均無顯著差異（P＞ 0.05，圖 1）。

表3 兩組毒副反應(yīng)比較［n(%)］

圖1 兩組2年生存曲線比較

3 討論

同步放化療是局部進(jìn)展期食管癌的首選方案，單純放療或手術(shù)治療食管癌的5年生存率不足20%[4]。 常用化療藥物包括順鉑、5-Fu、MMC、BLM，但單藥使用率并不高，且緩解期僅3個月[5]。臨床用藥需結(jié)合患者狀況及病理類型，盡量聯(lián)合用藥，減少劑量的同時保證治療效果[6]。

紫杉醇是一種新型抗微管藥，通過抑制腫瘤細(xì)胞的微管蛋白合成，使腫瘤體積逐漸縮小，而不是直接殺死癌細(xì)胞。紫杉醇還可凍結(jié)有絲分裂紡錘體，從而使腫瘤細(xì)胞停止在G2期、M期，防止癌細(xì)胞增殖。順鉑為廣譜抗腫瘤藥，盡管其具有較高的抗腫瘤療效，但在抗癌領(lǐng)域中的應(yīng)用具有局限性，一是因為機(jī)體可產(chǎn)生耐藥性；二是順鉑具有很強(qiáng)的毒副作用。因此，臨床盡量減少單用，對長期用藥患者建議聯(lián)合用藥治療[7]。紫杉醇聯(lián)合順鉑是常用的增敏治療，有研究表明[8]，TP能增強(qiáng)放射線的敏感性，其放射增敏作用依賴于時間、劑量。

甘氨雙唑鈉具有明顯抗癌增敏作用，其代謝產(chǎn)物為甲硝唑類，具有代謝快、副作用低等優(yōu)點(diǎn)，能提高食管癌患者的近期療效[9]。CMNa為我國自行研制的小紀(jì)咪唑類化合物，其可將射線以及化療藥物導(dǎo)致的細(xì)胞分子損傷有效固定下來，從而提高放化療效果。除此之外，CMNa還能夠以抑制DNA修復(fù)酶（尤其是聚合酶β）的方式，對腫瘤細(xì)胞受損DNA分子修復(fù)以及腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，修復(fù)乏氧腫瘤細(xì)胞的潛在損傷與亞致死損傷，增強(qiáng)放療對腫瘤細(xì)胞的殺滅作用[10]。

本研究結(jié)果顯示，兩組的治療總有效率相似，達(dá)到PR、CR時的輻射劑量和治療后第1年、第2年生存率均無明顯差異，說明兩種治療方案的療效相似。蘇婷鳳等[11]的研究結(jié)果顯示，紫杉醇聯(lián)合順鉑的3年生存率為46.2%，1年生存率為77.7%，2年生存率55.2%，與本研究的TP組基本一致。但本研究發(fā)現(xiàn)，TP組Ⅰ～Ⅱ級血液毒性與皮膚毒性發(fā)生率均顯著高于CMNa+TP組，可能是由于甘氨雙唑鈉的放療增敏作用，使得放射劑量減少，由此而使得放療的副作用降低。

綜上所述，甘氨雙唑鈉同步TP放化療具有一定放療增敏作用，且可有效減少放化療的毒副作用。