莊桂寶，王明元

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是肺癌的主要類型，約占75%～80%。由于NSCLC早期癥狀不典型，有癥狀的患者已為晚期肺癌，嚴(yán)重縮短其生存期[1]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生棘皮動(dòng)物微管相關(guān)類蛋白4與間變性淋巴瘤激酶(EML-ALK)基因重排的NSCLC患者高達(dá)13%，化療治療該病已沒有顯著效果，因此，有效篩選ALK融合基因陽性表達(dá)，對(duì)患者進(jìn)行必要的靶向治療是治療的關(guān)鍵[2]?？诉蛱婺嶙鳛橹袊?guó)唯一上市的EML-ALK雙靶點(diǎn)口服抑制劑，常用于EML4-ALK、ROS1融合基因陽性表達(dá)的晚期 NSCLC治療[3-4]。本研究探討了克唑替尼靶向治療晚期NSCLC患者的腫瘤學(xué)效果和對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物、EML-ALK陽性表達(dá)水平及患者預(yù)后的影響，旨在為晚期NSCLC患者的綜合治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料 收集本院腫瘤內(nèi)科2014年2月～2017年2月收治的60例NSCLC患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)檢驗(yàn)確診為NSCLC，經(jīng)CT或MRI顯示有可測(cè)量病灶；經(jīng)熒光原位雜交(FISH)檢測(cè)確診為棘皮動(dòng)物微管相關(guān)類蛋白4與EML-ALK的融合基因陽性；卡氏體能狀態(tài)(KPS)評(píng)分≥70分；預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)；符合赫爾辛基關(guān)于受試者基本原則。排除標(biāo)準(zhǔn)：有其他抗癌藥物治療史；伴有其他惡性腫瘤；合并腦、肝、腎等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病；存在神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；伴有嚴(yán)重的基礎(chǔ)性疾病如高血壓、糖尿病等；對(duì)2周期化療耐受性差者。依照密封信封法，將入組患者隨機(jī)以1∶1比例均分為常規(guī)化療組與克唑替尼組，各30例，兩組基線資料比較無顯著差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 化療前30 min，靜脈滴注阿扎司瓊5 mg，預(yù)防化療的胃腸道反應(yīng)。常規(guī)化療組行吉西他濱(GEM)+卡鉑(CBP)方案化療，于治療第1 d及8 d，靜脈滴注GEM 100 mg/m2+生理鹽水100 ml，在50 min內(nèi)滴注完畢。同時(shí)，給予CBP按血藥濃度-時(shí)間曲線下面積=5，max=800 mg，加入生理鹽水250 ml，靜脈滴注 30～60 min，于治療第 1 d 開始，連續(xù)治療3 d?？诉蛱婺峤M在常規(guī)化療組治療基礎(chǔ)上，給予克唑替尼（德國(guó) Pfizer Inc.，注冊(cè)證號(hào)：H20130079），250 mg/次，口服，2次/d，連續(xù)服用。兩組化療均28 d 1個(gè)療程，共化療4個(gè)療程，治療期間定期檢查患者肝腎功能、血常規(guī)、心電圖及CT，并進(jìn)行1年隨訪。

1.3 觀察指標(biāo) （1）腫瘤學(xué)療效：治療4個(gè)療程后，依照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）1.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定腫瘤學(xué)療效，分為完全緩解(CR)（腫瘤組織體積減少率≥30%）、部分緩解 (PR)（病灶體積減少率＜30%）、穩(wěn)定(SD)（病灶體積增加率＜20%）和疾病進(jìn)展(PD)（病灶體積增加率≥20%）共4個(gè)維度，客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）腫瘤標(biāo)志物：于治療前及治療4個(gè)療程后，采集患者清晨空腹靜脈血3 ml，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清癌胚抗原(CEA)、細(xì)胞角蛋白19片斷21-1(CYFRA21-1)、神經(jīng)特異性烯醇酶(NSE)和癌胚抗原125(CA125)水平。（3）EML4-ALK陽性表達(dá)：治療4個(gè)療程后，采用FISH檢測(cè)患者ALK融合基因是否發(fā)生重排，計(jì)數(shù)100個(gè)細(xì)胞，其中異常細(xì)胞超過20%為陽性，統(tǒng)計(jì)兩組EML4-ALK融合基因陽性表達(dá)病例。（4）不良反應(yīng)：采用美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)關(guān)于癌癥常見不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(CT-CAE0)4.0版評(píng)估患者的不良反應(yīng)。（5）隨訪：患者治療出院均采用上門或電話隨訪，均獲得有效隨訪，無一例脫組，隨訪時(shí)間為截止時(shí)間2018年6月。于治療前和疾病進(jìn)展或未進(jìn)展的末次隨訪時(shí)間，依照WHO關(guān)于KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者生存質(zhì)量，計(jì)算KPS評(píng)分增長(zhǎng)值（治療后KPS評(píng)分-治療前KPS評(píng)分），分為提高（KPS評(píng)分增長(zhǎng)值≥10分）、穩(wěn)定（KPS評(píng)分增長(zhǎng)值在 1～10分）及下降（其數(shù)值為-10～0 分）3 個(gè)維度，KPS 穩(wěn)定率=（穩(wěn)定+提高）例數(shù)/總例數(shù)×100%，統(tǒng)計(jì)兩組1年隨訪期間患者的生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組基線資料比較(n=30)

2 結(jié)果

2.1 對(duì)實(shí)體瘤療效 克唑替尼組ORR顯著高于常規(guī)化療組(P＜0.05，表2)。

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療后，兩組血清 CEA、CYFRA21-1、NSE及 CA125水平顯著降低(P＜0.05)，且克唑替尼組低于常規(guī)化療組(P＜0.05)。見表3。

2.3 EML4-ALK陽性表達(dá)率和不良反應(yīng)比較 克唑替尼組治療后的EML4-ALK陽性表達(dá)率顯著低于常規(guī)化療組(P＜0.05)；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05，表4)。

2.4 KPS生存質(zhì)量和1年生存率比較 到末次隨訪時(shí)，克唑替尼組KPS生存質(zhì)量穩(wěn)定率和1年生存率均顯著高于常規(guī)化療組(P＜0.05，表5)。

3 討論

EML4-ALK屬于治療NSCLC的新型分子靶向治療靶點(diǎn)，EMIA-ALK融合基因發(fā)生主要與第2號(hào)染色體短臂插入引起有關(guān)，一旦EMIA與ALK分子激酶功能區(qū)對(duì)接成功，經(jīng)ALK激酶磷酸化，有效發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能，激活下游靶基因表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)變[5]?？诉蛱婺峥赏ㄟ^特異性靶向抑制EML4-ALK，阻斷c-MET和R0S1等通路來改變基因轉(zhuǎn)錄水平，并刺激細(xì)胞凋亡蛋白分子BAX以及BCL-2的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控肺癌病灶組織腫瘤細(xì)胞增殖、分化和遷移，影響腫瘤細(xì)胞G1/S期過渡，糾正細(xì)胞增殖周期異常，從而達(dá)到促進(jìn)NSCLC細(xì)胞凋亡的目的[5-6]。本研究結(jié)果顯示，將克唑替尼組的ORR可達(dá)86.67%，顯著高于常規(guī)化療組的63.33%，表明克唑替尼可提高治療NSCLC的效果，高于趙靜等[1]報(bào)道的64.29%，與鄭明英等[7]報(bào)道的91.67%相似。

表2 兩組實(shí)體瘤療效比較［n(%)］

表3 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較(n=30)

表4 兩組治療后EML4-ALK陽性表達(dá)率和不良反應(yīng)比較［n(%)］

表5 兩組KPS生存質(zhì)量和1年生存率比較［n(%)］

CEA、NSE在腫瘤組織及胚胎組織中呈高水平表達(dá)，是預(yù)測(cè)NSCLC患者腫瘤復(fù)發(fā)及預(yù)后和評(píng)判EML4-ALK靶向治療療效的有效指標(biāo)，CYFRA21-1、CA125作為NSCLC特異性腫瘤標(biāo)志物，與腫瘤增殖活性、腫瘤負(fù)荷呈正相關(guān)[2,7]。本研究結(jié)果顯示，治療后， 克唑替尼組血清 CEA、CYFRA21-1、NSE及CA125水平明顯低于常規(guī)化療組，說明克唑替尼可靶向下調(diào)晚期NSCLC的血清腫瘤標(biāo)志物水平。此外，克唑替尼組治療后的EML4-ALK陽性表達(dá)率顯著降低，提示克唑替尼靶向治療可有效減少M(fèi)L4-ALK陽性表達(dá)，與烏日罕等[8]報(bào)道相似。

本研究?jī)山M不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異，說明克唑替尼靶向治療安全性良好。兩組經(jīng)1年有效隨訪發(fā)現(xiàn)，克唑替尼組末次隨訪時(shí)的KPS生存質(zhì)量穩(wěn)定率和1年生存率均顯著高于常規(guī)化療組，進(jìn)一步證實(shí)克唑替尼靶向治療可提高NSCLC患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存期，利于其預(yù)后。

綜上所述，克唑替尼靶向治療晚期NSCLC療效確切，可抑制血清腫瘤標(biāo)志物表達(dá)，降低EML4-ALK陽性表達(dá)，提高患者生存質(zhì)量，利于患者生存期延長(zhǎng)及預(yù)后。