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        克唑替尼靶向治療NSCLC的腫瘤學效果研究

        2018-11-28 07:22:16莊桂寶王明元
        西南國防醫(yī)藥 2018年11期
        關(guān)鍵詞:血清

        莊桂寶,王明元

        非小細胞肺癌(NSCLC)是肺癌的主要類型,約占75%~80%。由于NSCLC早期癥狀不典型,有癥狀的患者已為晚期肺癌,嚴重縮短其生存期[1]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),發(fā)生棘皮動物微管相關(guān)類蛋白4與間變性淋巴瘤激酶(EML-ALK)基因重排的NSCLC患者高達13%,化療治療該病已沒有顯著效果,因此,有效篩選ALK融合基因陽性表達,對患者進行必要的靶向治療是治療的關(guān)鍵[2]??诉蛱婺嶙鳛橹袊ㄒ簧鲜械腅ML-ALK雙靶點口服抑制劑,常用于EML4-ALK、ROS1融合基因陽性表達的晚期 NSCLC治療[3-4]。本研究探討了克唑替尼靶向治療晚期NSCLC患者的腫瘤學效果和對血清腫瘤標志物、EML-ALK陽性表達水平及患者預后的影響,旨在為晚期NSCLC患者的綜合治療提供參考。

        1 資料與方法

        1.1 病例資料 收集本院腫瘤內(nèi)科2014年2月~2017年2月收治的60例NSCLC患者。入組標準:經(jīng)細胞學、組織學檢驗確診為NSCLC,經(jīng)CT或MRI顯示有可測量病灶;經(jīng)熒光原位雜交(FISH)檢測確診為棘皮動物微管相關(guān)類蛋白4與EML-ALK的融合基因陽性;卡氏體能狀態(tài)(KPS)評分≥70分;預計生存期≥3個;符合赫爾辛基關(guān)于受試者基本原則。排除標準:有其他抗癌藥物治療史;伴有其他惡性腫瘤;合并腦、肝、腎等嚴重器質(zhì)性疾病;存在神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移;伴有嚴重的基礎(chǔ)性疾病如高血壓、糖尿病等;對2周期化療耐受性差者。依照密封信封法,將入組患者隨機以1∶1比例均分為常規(guī)化療組與克唑替尼組,各30例,兩組基線資料比較無顯著差異(P>0.05),具有可比性。

        1.2 治療方法 化療前30 min,靜脈滴注阿扎司瓊5 mg,預防化療的胃腸道反應。常規(guī)化療組行吉西他濱(GEM)+卡鉑(CBP)方案化療,于治療第1 d及8 d,靜脈滴注GEM 100 mg/m2+生理鹽水100 ml,在50 min內(nèi)滴注完畢。同時,給予CBP按血藥濃度-時間曲線下面積=5,max=800 mg,加入生理鹽水250 ml,靜脈滴注 30~60 min,于治療第 1 d 開始,連續(xù)治療3 d??诉蛱婺峤M在常規(guī)化療組治療基礎(chǔ)上,給予克唑替尼(德國 Pfizer Inc.,注冊證號:H20130079),250 mg/次,口服,2次/d,連續(xù)服用。兩組化療均28 d 1個療程,共化療4個療程,治療期間定期檢查患者肝腎功能、血常規(guī)、心電圖及CT,并進行1年隨訪。

        1.3 觀察指標 (1)腫瘤學療效:治療4個療程后,依照實體瘤療效評價標準(RECIST)1.0標準評定腫瘤學療效,分為完全緩解(CR)(腫瘤組織體積減少率≥30%)、部分緩解 (PR)(病灶體積減少率<30%)、穩(wěn)定(SD)(病灶體積增加率<20%)和疾病進展(PD)(病灶體積增加率≥20%)共4個維度,客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)腫瘤標志物:于治療前及治療4個療程后,采集患者清晨空腹靜脈血3 ml,采用電化學發(fā)光法檢測血清癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白19片斷21-1(CYFRA21-1)、神經(jīng)特異性烯醇酶(NSE)和癌胚抗原125(CA125)水平。(3)EML4-ALK陽性表達:治療4個療程后,采用FISH檢測患者ALK融合基因是否發(fā)生重排,計數(shù)100個細胞,其中異常細胞超過20%為陽性,統(tǒng)計兩組EML4-ALK融合基因陽性表達病例。(4)不良反應:采用美國國家癌癥研究所(NCI)關(guān)于癌癥常見不良反應標準(CT-CAE0)4.0版評估患者的不良反應。(5)隨訪:患者治療出院均采用上門或電話隨訪,均獲得有效隨訪,無一例脫組,隨訪時間為截止時間2018年6月。于治療前和疾病進展或未進展的末次隨訪時間,依照WHO關(guān)于KPS評分標準評估患者生存質(zhì)量,計算KPS評分增長值(治療后KPS評分-治療前KPS評分),分為提高(KPS評分增長值≥10分)、穩(wěn)定(KPS評分增長值在 1~10分)及下降(其數(shù)值為-10~0 分)3 個維度,KPS 穩(wěn)定率=(穩(wěn)定+提高)例數(shù)/總例數(shù)×100%,統(tǒng)計兩組1年隨訪期間患者的生存情況。

        1.4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析,計量資料以±s表示,組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料以[n(%)]表示,采用χ2檢驗;等級資料采用秩和檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

        表1 兩組基線資料比較(n=30)

        2 結(jié)果

        2.1 對實體瘤療效 克唑替尼組ORR顯著高于常規(guī)化療組(P<0.05,表2)。

        2.2 血清腫瘤標志物水平比較 治療后,兩組血清 CEA、CYFRA21-1、NSE及 CA125水平顯著降低(P<0.05),且克唑替尼組低于常規(guī)化療組(P<0.05)。見表3。

        2.3 EML4-ALK陽性表達率和不良反應比較 克唑替尼組治療后的EML4-ALK陽性表達率顯著低于常規(guī)化療組(P<0.05);兩組不良反應發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05,表4)。

        2.4 KPS生存質(zhì)量和1年生存率比較 到末次隨訪時,克唑替尼組KPS生存質(zhì)量穩(wěn)定率和1年生存率均顯著高于常規(guī)化療組(P<0.05,表5)。

        3 討論

        EML4-ALK屬于治療NSCLC的新型分子靶向治療靶點,EMIA-ALK融合基因發(fā)生主要與第2號染色體短臂插入引起有關(guān),一旦EMIA與ALK分子激酶功能區(qū)對接成功,經(jīng)ALK激酶磷酸化,有效發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能,激活下游靶基因表達,從而誘導細胞惡性轉(zhuǎn)變[5]??诉蛱婺峥赏ㄟ^特異性靶向抑制EML4-ALK,阻斷c-MET和R0S1等通路來改變基因轉(zhuǎn)錄水平,并刺激細胞凋亡蛋白分子BAX以及BCL-2的表達,進而調(diào)控肺癌病灶組織腫瘤細胞增殖、分化和遷移,影響腫瘤細胞G1/S期過渡,糾正細胞增殖周期異常,從而達到促進NSCLC細胞凋亡的目的[5-6]。本研究結(jié)果顯示,將克唑替尼組的ORR可達86.67%,顯著高于常規(guī)化療組的63.33%,表明克唑替尼可提高治療NSCLC的效果,高于趙靜等[1]報道的64.29%,與鄭明英等[7]報道的91.67%相似。

        表2 兩組實體瘤療效比較[n(%)]

        表3 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較(n=30)

        表4 兩組治療后EML4-ALK陽性表達率和不良反應比較[n(%)]

        表5 兩組KPS生存質(zhì)量和1年生存率比較[n(%)]

        CEA、NSE在腫瘤組織及胚胎組織中呈高水平表達,是預測NSCLC患者腫瘤復發(fā)及預后和評判EML4-ALK靶向治療療效的有效指標,CYFRA21-1、CA125作為NSCLC特異性腫瘤標志物,與腫瘤增殖活性、腫瘤負荷呈正相關(guān)[2,7]。本研究結(jié)果顯示,治療后, 克唑替尼組血清 CEA、CYFRA21-1、NSE及CA125水平明顯低于常規(guī)化療組,說明克唑替尼可靶向下調(diào)晚期NSCLC的血清腫瘤標志物水平。此外,克唑替尼組治療后的EML4-ALK陽性表達率顯著降低,提示克唑替尼靶向治療可有效減少ML4-ALK陽性表達,與烏日罕等[8]報道相似。

        本研究兩組不良反應發(fā)生率比較無顯著差異,說明克唑替尼靶向治療安全性良好。兩組經(jīng)1年有效隨訪發(fā)現(xiàn),克唑替尼組末次隨訪時的KPS生存質(zhì)量穩(wěn)定率和1年生存率均顯著高于常規(guī)化療組,進一步證實克唑替尼靶向治療可提高NSCLC患者生活質(zhì)量,延長其生存期,利于其預后。

        綜上所述,克唑替尼靶向治療晚期NSCLC療效確切,可抑制血清腫瘤標志物表達,降低EML4-ALK陽性表達,提高患者生存質(zhì)量,利于患者生存期延長及預后。

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