王展，趙惠卿，王雪梅，楊雅琴，馮濤,3，馬惠姿

1.首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經病學中心神經變性病科，北京市100050；2.國家神經系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心，北京市100050；3.北京腦重大疾病研究院帕金森病研究所，北京市100050

目的 報道1例首發(fā)癥狀為少年帕金森綜合征的遺傳性痙攣性截癱11型(SPG11)患兒。

方法 描述1例13歲發(fā)病的27歲男性患者的臨床資料。

結果 患者首發(fā)為抖動、肢體僵硬，逐漸出現運動遲緩、行走困難，服用左旋多巴類藥物有效。MRI示胼胝體萎縮和側腦室周圍白質脫髓鞘改變；肌電圖示神經傳導速度正常?；驒z測提示SPG11基因存在兩處雜合突變：c.5867-1G＞C和c.3687-2A＞G。家系分析顯示突變分別來自父方和母方，為復合雜合突變。

結論 SPG11可以帕金森綜合征為首發(fā)表現，少年起病的帕金森綜合征患兒有必要進行全面基因篩查。

遺傳性痙攣性截癱(hereditary spastic paraplegia,HSP或SPG)是一種具有高度臨床和遺傳異質性的神經系統(tǒng)遺傳性變性疾病[1]。目前已經定位的SPG致病基因位點共69個，其中常染色體顯性遺傳位點17個，常染色體隱性遺傳位點47個，X連鎖遺傳位點5個[2]。11型(SPG11)是常染色體隱性遺傳SPG中常見的類型，臨床多表現為復雜型SPG，多在20歲內起病，除表現為典型的痙攣性截癱步態(tài)外，常伴有進行性認知功能下降、精神智力發(fā)育遲滯、言語不清、吞咽困難、飲水嗆咳、尿頻尿急、便秘等；影像學上常見胼胝體發(fā)育不良(thin corpus callosum,TCC)，伴腦室擴大、腦室周圍白質病變；肌電圖可有周圍神經損害的表現。我們發(fā)現1例表現為少年帕金森綜合征的SPG11，結合相關文獻復習進行報道。

1 病歷摘要

患者男性，27歲，主因“肢體抖動、僵硬14年，加重伴運動遲緩7年”以“錐體外系綜合征”收入院。患者13歲時逐漸出現右側食指不自主抖動，靜止時明顯、緊張時加重、睡眠時消失，伴肢體僵硬；服用多巴絲肼片125 mg每天3次，癥狀可控制。15歲時逐漸發(fā)展至雙上肢抖動，出現行走、站立不穩(wěn)，雙足跖屈內翻，行走時身體前傾，雙足跟不易著地、步幅減小，偶有飲水嗆咳，言語較前含糊；加用鹽酸普拉克索片0.25 mg每天2次、吡貝地爾緩釋片50 mg每天1次，癥狀可改善。上述癥狀進行性加重，20歲時逐漸出現運動遲緩，表現為獨自站立、行走困難，需攙扶；口服多巴絲肼片125 mg每天3次、恩他卡朋0.1 g每天3次、鹽酸普拉克索片0.25 mg每天3次、巴氯芬片10 mg每天3次，癥狀可好轉。25歲起，患者行走困難進一步加重，在助步器或他人攙扶輔助下可行走約50 m。平時便秘，小便正常，否認嗅覺減退、記憶力減退、幻覺，否認體位性頭暈、睡眠中異常行為、抑郁情緒。既往吸煙2年，每天40支，已戒7年；不飲酒。否認類似家族病史。

血壓127/70 mmHg，脈搏70次/min。內科查體未見異常。神經系統(tǒng)見神清，構音障礙，高級皮層功能粗測正常。顱神經檢查未見異常。四肢肌力Ⅴ級，右上肢、雙下肢肌張力呈鉛管樣增高，下肢為著；雙側指鼻、跟膝脛試驗欠穩(wěn)準，右上肢及雙下肢可見姿勢性震顫。雙側肢體深淺感覺檢查未見異常。四肢腱反射亢進，雙側踝陣攣陽性；雙側掌頦反射、Hoffmann征陰性；雙側巴氏征陽性。不能自主站立及行走，閉目難立征無法配合。助步器輔助行走時軀干稍前傾，雙下肢啟動困難，呈剪刀步態(tài)，后拉試驗陽性。

常規(guī)血生化檢查未見異常。采用統(tǒng)一帕金森病評定量表第3部分(運動功能評分)行多巴絲肼片藥物測評：125 mg最佳改善率為22%(服藥后3 h)，187.5 mg為36%(服藥后2 h)，250 mg為27%(服藥后2 h)。簡易精神狀態(tài)檢查30分(大學文化)，蒙特利爾認知評估量表27分。黑質超聲提示回聲強度Ⅱ級；肌電圖示神經傳導速度正常；頭MRI示側腦室旁白質脫髓鞘改變，胼胝體變薄(圖1)。

患者入院后考慮為帕金森綜合征。鑒于起病年齡小，存在錐體外系、錐體系、可疑小腦系統(tǒng)受累，可能有遺傳因素，完善相關基因檢測。采用安捷倫外顯子芯片捕獲+高通量測序。提取患者及其父母的血液，將DNA打斷并制備文庫，通過芯片對目標基因編碼區(qū)及鄰近剪切區(qū)DNA進行捕獲和富集，使用高通量測序平臺進行突變檢測。進行文獻檢索，查找相同病例。

2 結果

患者在基因SPG11剪切位點區(qū)域存在兩處雜合突變：chr15:44867240存在 c.5867-1G＞C和 chr15:44891036存在c.3687-2A＞G。家系驗證結果顯示此雙雜合突變分別來源于其父母，為復合雜合突變。見圖2。結合患者臨床表現，考慮為致病基因。

經文獻檢索，目前為止國內外共報道6例以少年帕金森綜合征起病的SPG患者，其中最終通過基因檢測明確為SPG11的5例，病例2和病例3為同一家系?？偨Y于表1[3-7]。

圖1 患者頭顱MRI影像

圖2 患者及其父母的基因檢測結果

表1 報道少年帕金森綜合征起病的SPG文獻

3 討論

本文報道1例以帕金森綜合征起病的SPG11罕見病例，文獻檢索僅發(fā)現6例類似患者，其中5例基因診斷最終確定為SPG11，1例(病例1)經家庭史和MRI表現確定為SPG11。上述病例的特點均是少年起病，以帕金森綜合征為首發(fā)表現，逐漸出現痙攣性截癱癥狀，MRI均提示TCC；除病例3外，患者對多巴胺能藥物反應良好。病例6曾行內側蒼白球腦深部電極植入術，術后30個月患者帕金森癥狀有明顯改善，但下肢痙攣性截癱癥狀沒有任何改善[7]。

SPG11通常表現為逐漸進展的痙攣性截癱、腱反射亢進和雙側巴氏征陽性，同時伴智力低下和/或中度認知功能障礙；平均起病年齡12歲(2-23歲)[8]；首發(fā)運動功能受累占57%，智力低下占19%，54%患者可并發(fā)假性球麻痹性構音障礙；其他臨床表現包括中度上下肢萎縮、尿失禁、吞咽困難，少見的臨床表現包括小腦體征、白內障、色素性視網膜炎或視神經萎縮。認知功能檢測可發(fā)現短期記憶受損、注意力缺陷。隨著疾病發(fā)展，患者運動功能進一步下降，一般在40歲左右需要乘坐輪椅[8-9]。72%患者肌電圖可表現為多發(fā)運動軸索性神經病，正電子發(fā)射計算機斷層檢查可發(fā)現進行性皮層和丘腦低代謝[10]。幾乎所有的SPG11患者MRI均可見TCC，同時可發(fā)現皮層萎縮、側腦室旁白質病變。TCC也可在其他類型SPG中出現，如SPG7[11]、SPG21[12]和SPG4[13]。帕金森癥狀在SPG中少見，有文獻報道6例SPG11患者在痙攣性截癱發(fā)病后20年出現錐體外系癥狀[14]；另1例在痙攣性截癱發(fā)病后9年出現錐體外系癥狀[10]。首發(fā)癥狀為帕金森綜合征的SPG11非常罕見，包括本例患者在內，基因明確的以帕金森綜合征為首發(fā)表現的SPG11只有6例，本例為國內首次報道。另外目前文獻報道的SPG11基因突變位點不一，對疾病的早期診斷和研究帶來困難，臨床詳細問診和查體將起決定性作用。

以帕金森綜合征為首發(fā)癥狀的SPG11患者均為青少年起病，且并發(fā)錐體系癥狀。1954年，Davison[15]就描述了5例青少年帕金森綜合征同時并發(fā)上運動神經元受損的癥狀和體征，病理證實這些患者存在蒼白球、黑質、豆狀核和皮質脊髓束受損，他將這類疾病命名為蒼白球錐體病。目前大家更愿意用帕金森錐體綜合征(Parkinsonian pyramidal syndromes,PPS)[16]這一術語，除SPG11外，還有Parkin基因突變導致的遺傳性帕金森病，如常見的Park9[17]、Park14[18]和Park15[19]；另外DJ-1和PINK1基因突變也可以導致PPS。多巴反應性肌張力障礙(dopa-responsive dystonia,DRD)[20]也可以表現為青少年起病的帕金森樣癥狀；而對小劑量左旋多巴有效，可能導致DRD被誤診為早發(fā)型帕金森病。肝豆狀核變性[21-22]可出現青少年型帕金森樣癥狀，同時并發(fā)有錐體束征，需要與PPS鑒別。腦鐵沉積病目前已發(fā)現10種相關基因[23-24]，其中7種可表現為PPS，PANK2基因突變引起的泛酸激酶相關性神經退行性疾病最為常見，青少年起病，首發(fā)癥狀可為帕金森樣表現，并發(fā)錐體束征和認知精神障礙[25]，MRI可有典型的“虎眼”征。問疹要詳細詢問家族史，病史中是否存在認知功能障礙、癲癇、周圍神經?。徊轶w要重點關注眼科檢查、共濟運動、錐體束征；另外MRI檢查必不可少。進一步明確病因可以進行相關基因檢查，如果沒有特別把握，可以進行基因組合檢測，避免漏診。

以帕金森綜合征起病的SPG11患者對抗帕金森病藥物反應不同，可能與基因突變位點不同有關[6]；但前述病例2和病例3基因突變位點相同，但對左旋多巴類藥物反應不同，病例2反應良好，病例3無效，對于此種現象尚無確切解釋。我們認為可能與病變部位不同相關：對藥物反應不佳的患者可能基底節(jié)區(qū)病變較嚴重，多巴胺受體破壞。另外，SPG11為什么會并發(fā)帕金森綜合征或以帕金森綜合征為首發(fā)表現，尚無病理學或基因學的確切解釋，需要進一步研究。

SPG11尚無有效治療方法，目前均為對癥支持，包括緩解痙攣的藥物和物理治療；并發(fā)帕金森樣癥狀的患者可予左旋多巴類藥物治療，也可以采用手術治療，但手術對痙攣性截癱癥狀無效[7]。SPG11是一種單基因病，理論上只有特異的基因治療才可能從根本上改善SPG11癥狀，延緩疾病進展。