楊慶玲，劉明明

壽光市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東壽光 262700

甲狀腺結(jié)節(jié)指因各種原因?qū)е抡＜谞钕俳M織內(nèi)出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)組織結(jié)構(gòu)異常的團(tuán)塊，分為氣郁痰阻型、脾虛痰盛型、痰瘀互結(jié)型和無癥狀型[1]。其中氣郁痰阻型(良性單純性甲狀腺結(jié)節(jié))在內(nèi)分泌失調(diào)疾病中比較常見，其主要癥狀為頸前癭腫，有脹感，可伴有胸悶心煩、精神抑郁等癥狀，一般甲狀腺功能無異常[2]。甲狀腺激素與體內(nèi)氧化和抗氧化的狀態(tài)之間可能存在聯(lián)系，如甲狀腺功能減退，可降低氧化性生產(chǎn)，可能無法保護(hù)機(jī)體免受氧化損傷。不同的抗氧化酶可以保護(hù)自由基對脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA的氧化作用。這些酶包括超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化氫酶。SOD催化將超氧化物陰離子轉(zhuǎn)化為氫雙氧水(H2O2)。過氧化氫通過過氧化氫酶或谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）轉(zhuǎn)變成水（H2O）[3]。在不同年齡、種族、性別和不同種類疾病中，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)可引起丙二醛（MDA）含量變化[4]。大多數(shù)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫可采用保守治療，部分患者可用中藥進(jìn)行治療。甲狀腺結(jié)節(jié)為“癭病”，又稱為“癭瘤”，其發(fā)病機(jī)制為肝氣郁結(jié)，而多種中藥具有疏經(jīng)通絡(luò)、健脾補(bǔ)氣、理氣、祛瘀、化痰、軟堅(jiān)散結(jié)等功效，故常采用中藥治療甲狀腺結(jié)節(jié)[5]。在其發(fā)病過程中，抗原特異性自身反應(yīng)輔助T細(xì)胞(Th Cell)的活化發(fā)揮了重要作用。根據(jù)Th細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子不同可分為 Th1和 Th2兩個(gè)功能亞群[6]。認(rèn)知行為是從改變?nèi)说恼J(rèn)知過程、改變?nèi)说挠^念來糾正患者情緒和行為，從而更有效的達(dá)到治療目的[7]。該研究將該院于2015年6月—2018年6月間納入治療的120例氣郁痰阻型結(jié)節(jié)性甲狀腺患者為研究主體，給予中藥治療與認(rèn)知行為干預(yù)相結(jié)合療法，探討其對氣郁痰阻型結(jié)節(jié)性甲狀腺患者氧化應(yīng)激水平和免疫平衡及治療效果并對其臨床價(jià)值進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在該院診治的符合氣郁痰阻型甲狀腺結(jié)節(jié)患者共120例作為研究對象，均符合《中國甲狀腺疾病診治指南》中對氣郁痰阻型甲狀腺結(jié)節(jié)患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)：甲狀腺結(jié)節(jié)可隨吞咽上下移動，結(jié)節(jié)較大者會產(chǎn)生頸部不適感和憋氣，結(jié)節(jié)無觸痛；經(jīng)甲狀腺 B超檢查為單一或多發(fā)實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)，最大結(jié)節(jié)直徑5～25 mm；甲狀腺功能檢查：血清促甲狀腺激素(TSH)、血清游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)均處于正常范圍。排除標(biāo)準(zhǔn)：甲狀腺功能異常或患有其他甲狀腺疾病者、妊娠或哺乳期婦女、近3個(gè)月內(nèi)服用了對甲狀腺功能有影響藥物者、嚴(yán)重全身感染者、有嚴(yán)重心，腦，肝，腎疾病者、曾接受過甲狀腺臨床治療者。該研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，且受試者均已簽署書面知情同意書。

將符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的120例患者隨機(jī)分為3組:非治療組、中藥治療組、中藥結(jié)合認(rèn)知行為干預(yù)組，每組40例。分別對各組患者的年齡、病程和性別進(jìn)行比較。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 治療方法 中藥治療組遵醫(yī)囑每天服用相關(guān)中藥；中藥結(jié)合認(rèn)知行為干預(yù)組除每天服用相同劑量中藥外另給予相應(yīng)認(rèn)知行為干預(yù)；非治療組無任何治療手段。1個(gè)月后統(tǒng)計(jì)療效。

1.2.2 觀察指標(biāo) 所有研究對象治療前后均給予彩色B超檢查，觀察治療前后甲狀腺結(jié)節(jié)大小(最大橫截面直徑)和數(shù)目。治療1個(gè)月后統(tǒng)計(jì)臨床療效。采集所有研究對象治療前后空腹8 h后靜脈血，采用全自動生化分析儀 (XR220PLUS)，檢測血清中TSH、FT3和FT4水平，TPOAb和TGAb通過化學(xué)發(fā)光法檢測。觀察并記錄患者整個(gè)治療過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)情況。

①各組患者血清中總超氧化物歧化酶 （T-SOD）測定：取患者血清，按照南京建成T-SOD測定盒（羥胺法）使用說明書測定患者血清中T-SOD活力。

②各組患者血清中丙二醛 （MDA）含量測定：MDA含量通常與SOD活性測定配合，反映機(jī)體細(xì)胞受到攻擊的程度。生物膜中的多不飽和脂肪酸被機(jī)體產(chǎn)生的氧自由基攻擊后，引發(fā)脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生MDA等脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，MDA可以與硫代巴比妥酸縮合而生成紅色產(chǎn)物，該紅色產(chǎn)物在532 nm處有最大吸收峰，可以通過樣品在532 nm處吸光度值來計(jì)算組織樣品或血清樣品中MDA含量。實(shí)驗(yàn)中取患者原血清進(jìn)行測定，MDA含量測定根據(jù)南京建成MDA含量測定試劑盒使用說明書步驟進(jìn)行。

③各組患者血清中脂褐質(zhì)（Lipofuscin，LF）含量測定：測定時(shí)采用原血清，脂褐質(zhì)檢測試劑盒采用雙抗體一步夾心法酶聯(lián)免疫吸附法。在預(yù)先包被脂褐質(zhì)抗體的包被微孔中，依次加入標(biāo)本、標(biāo)準(zhǔn)品、HRP標(biāo)記的檢測抗體，經(jīng)過溫育并徹底洗滌。然后用底物TMB顯色，TMB在過氧化物酶催化下轉(zhuǎn)化為藍(lán)色，并在酸作用下轉(zhuǎn)化成最終的黃色。顏色深淺和樣品中脂褐質(zhì)的量呈現(xiàn)正相關(guān)。用酶標(biāo)儀在450 nm波長下測定吸光度值，并計(jì)算樣品中脂褐質(zhì)含量。

④各組患者血清中過氧化氫酶（CAT）活力測定：測定時(shí)采用原血清，CAT活力測定根據(jù)南京建成過氧化氫酶（Catalase，CAT）活力測定試劑盒使用說明書步驟進(jìn)行。

⑤各組患者血清中谷胱甘肽過氧化物酶 （GSHPx）測定：測定時(shí)血清稀釋2倍，GSH-Px測定根據(jù)南京建成GSH-Px測定試劑盒使用說明書步驟進(jìn)行。

⑥各組患者血清中總抗氧化能力（T-AOC）測定：血清內(nèi)的抗氧化物可以將三價(jià)鐵離子還原為二價(jià)鐵離子，二價(jià)鐵離子可以與菲林類物質(zhì)形成穩(wěn)定的絡(luò)合物，該絡(luò)合物在520 nm有最大吸收峰，通過絡(luò)合物吸光度值計(jì)算樣品總抗氧化能力。測定時(shí)血清采用原血清，T-AOC測定根據(jù)南京建成T-AOC測定試劑盒使用說明書步驟進(jìn)行。

⑦各組患者血清中Th1/Th2型細(xì)胞因子表達(dá)量測定：通過對各組患者血清中IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10含量，探討Th1/Th2細(xì)胞免疫失衡與氣郁痰阻型甲狀腺結(jié)節(jié)患者發(fā)病的關(guān)系。實(shí)驗(yàn)采用ELISA雙抗體夾心法分別檢測 IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10含量，具體操作如晶美生物工程 (深圳)有限公司的ELISA試劑盒說明書。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

該研究中的所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理。采用方差分析計(jì)量數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)結(jié)果采用（±s）表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料比較

由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可看出，各組中男女比例、年齡、病程比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 3組患者年齡、病程和性別的比較（n=40）

2.2 血清指標(biāo)測定

通過對 T-OSD、MDA、LF、CAT、GSH-Px、T-AOC含量的測定，比較各組患者氧化應(yīng)激水平。測定結(jié)果如表2所示。由結(jié)果可看出，與非治療組相比，中藥治療組中，T-OSD、CAT、GSH-Px、T-AOC 含量顯著增加(P＜0.05)，MDA 含量顯著下降(P＜0.05)；與非治療組相比，中藥結(jié)合認(rèn)知行為干預(yù)組T-OSD、CAT、GSH-Px、T-AOC含量極顯著增加(P＜0.01)，MDA含量極顯著下降(P＜0.01)；與中藥治療組相比，中藥結(jié)合認(rèn)知行為干預(yù)組 T-OSD、CAT、GSH-Px、T-AOC 含量顯著增加(P＜0.05)，MDA 含量顯著下降(P＜0.05)。

2.3 Th1/Th2型細(xì)胞因子表達(dá)量測定

IFN-γ、IL-2 、IL-4 、IL-10含量的測定結(jié)果如表3所示。由結(jié)果可看出，非治療組中IL-4、IL-10明顯高于各治療組(P＜0.05)。與中藥治療組相比，中藥結(jié)合認(rèn)知行為干預(yù)組中IL-4、IL-10含量均顯著降低 (P＜0.05)，與非治療組相比IL-4、IL-10含量均極顯著降低(P＜0.01)。

2.4 治療前后甲狀腺結(jié)節(jié)大小和數(shù)目比較

治療前后各組甲狀腺結(jié)節(jié)大小和數(shù)目比較如表4所示。由結(jié)果可看出，治療前，3組甲狀腺結(jié)節(jié)最大橫截面直徑和數(shù)目比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。治療后，中藥治療組與非治療組相比前者甲狀腺結(jié)節(jié)最大橫截面直徑明顯縮小(P＜0.05)，結(jié)節(jié)數(shù)目均比治療前明顯減少(P＜0.05)，中藥結(jié)合認(rèn)知行為干預(yù)組與非治療組相比甲狀腺結(jié)節(jié)最大橫截面直徑與數(shù)目均極顯著減小 (P＜0.01)。中藥結(jié)合認(rèn)知行為干預(yù)組與中藥治療組相比，甲狀腺結(jié)節(jié)最大橫截面直徑與數(shù)目均顯著減小(P＜0.05)。

表2 血清指標(biāo)的測定（±s）

表2 血清指標(biāo)的測定（±s）

注：##P＜0.01與非治療組相比；*P＜0.05與中藥治療組相比。

組別T-OSD(U/mL)MDA(nmol/mL)LF(ng/mL)CAT(U/mL)GSH-Px(U/mL)T-AOC(U/mL)非治療組（n=40）中藥治療組（n=40）中藥結(jié)合認(rèn)知行為干預(yù)組（n=40）60.84±1.22(70.37±2.53)#(88.89±5.42)##*13.58±0.73(11.12±0.79)#(9.68±0.14)##*3.23±0.30 2.90±0.23 2.81±0.28 4.17±0.35(4.62±0.65)#(6.97±0.35)##*250.95±21.54(265.32±18.16)#(301.63±22.95)##*3.55±0.36(4.52±0.19)#(4.69±0.29)#

表3 血清 IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10 含量的測定[（±s），ng/mL]

表3 血清 IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10 含量的測定[（±s），ng/mL]

注：##P＜0.01與非治療組相比；*P＜0.05與中藥治療組相比。

組別 IFN-γ IL-2 IL-4 IL-10非治療組（n=40）中藥治療組（n=40）中藥結(jié)合認(rèn)知行為干預(yù)組（n=40）9.53±2.11 10.31±2.98 12.08±1.25 17.22±3.12 16.62±3.71 14.65±1.42 36.02±1.9818.10±2.05 25.92±2.9214.00±3.91（15.78±1.24）##*（10.54±1.32）##*

表4 治療前后甲狀腺結(jié)節(jié)改善程度比較（±s）

表4 治療前后甲狀腺結(jié)節(jié)改善程度比較（±s）

注：##P＜0.01與非治療組相比；*P＜0.05與中藥治療組相比。

組別非治療組（n=40）中藥治療組（n=40）中藥結(jié)合認(rèn)知行為干預(yù)組（n=40）甲狀腺結(jié)節(jié)大小(mm)治療前 治療后甲狀腺結(jié)節(jié)數(shù)目(個(gè))治療前 治療后12.34±1.21 12.63±1.09 12.24±1.09(9.34±0.80)#4.34±0.91 4.14±1.01 4.21±0.51(3.04±0.91)#12.89±2.01(6.34±0.97)##*4.65±0.59(2.34±0.61)##*

2.5 臨床療效比較

治療1個(gè)月后，各組痊愈比例、顯效比例、有效比例、無效比例、總有效比例結(jié)果如表5所示。由結(jié)果可看出，中藥結(jié)合認(rèn)知行為干預(yù)總有效率明顯高于非治療組與中藥治療組(P＜0.01)。

表5 臨床療效比較（n=40）

3 討論

甲狀腺結(jié)節(jié)可見于各年齡段的男女人群[8]。自我國實(shí)行食鹽加碘以來，甲狀腺結(jié)節(jié)患病率逐年增加，碘過量組甲狀腺結(jié)節(jié)檢出率明顯高于碘適宜組和碘足量組[9]。臨床上有許多種疾病都可表現(xiàn)有甲狀腺結(jié)節(jié)，如甲狀腺結(jié)節(jié)增生、惡性腫瘤、先天性發(fā)育不良等，以良性結(jié)節(jié)為主，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫約80%～90%，甲狀腺癌約5%～10%[10]。故早診斷、早防治十分關(guān)鍵。

該研究發(fā)現(xiàn)，與非治療組相比，中藥結(jié)合認(rèn)知行為干預(yù)組 T-OSD、CAT、GSH-Px、T-AOC 含量顯著增加（88.89±5.42)U/mL，(6.97±0.35)U/mL，(301.63±22.95)U/mL，(4.69±0.29)U/mL，MDA 和 LF 含量顯著下降至(9.68±0.14)nmol/mL 和(2.81±0.28)ng/mL；與非治療組相比，中藥結(jié)合認(rèn)知行為干預(yù)組IL-4、IL-10含量降低至（15.78 ±1.24)ng/mL 和（10.54±1.32)ng/mL（P＜0.01）。治療后，中藥結(jié)合認(rèn)知行為干預(yù)組與非治療組相比甲狀腺結(jié)節(jié)最大橫截面直徑與數(shù)目均顯著減小[（6.34±0.97）mm，（2.34±0.61）個(gè)]。 與高天舒等[11]研究結(jié)果中的：正常組的MDA值為（5.5±2.1），模型組的MDA 值為（4.9±3.6），碘過量組的 MDA 值為（8.6±4.7）。其結(jié)果基本一致。

氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí),體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，氧化程度超出氧化物的清除,體內(nèi)高活性分子如活性氧自由族(reactive oxygen species,ROS)和活性氮自由族 (reactive nitrogen species,RNS)產(chǎn)生過多,引起炎性細(xì)胞侵入，造成組織損傷。這里所謂的活性氧自由族和活性氮自由族就是自由基。SOD活性、MDA含量等指標(biāo)反映機(jī)體氧化－抗氧化狀態(tài)程度，間接反映機(jī)體組織、細(xì)胞損傷和受保護(hù)程度。T細(xì)胞是一類功能獨(dú)特的CD4+T細(xì)胞亞群，是一種專職抑制細(xì)胞，主要存在外周血和脾臟等器官中，具有兩大功能：免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)。其生理意義為在體內(nèi)執(zhí)行免疫抑制功能，限制過度及錯(cuò)誤的免疫應(yīng)答。T細(xì)胞功能缺失或數(shù)量減少誘發(fā)免疫系統(tǒng)對自身抗原的刺激，最終導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生?？煞譃門h1和Th2兩個(gè)亞群。Th1細(xì)胞主要分泌γ-干擾素(IFN-γ)、白介素 2(IL-2)、腫瘤壞死因子-β(TNF-β)和白介素12(IL-12)等細(xì)胞因子，介導(dǎo)細(xì)胞免疫，免疫平衡對維持正常免疫應(yīng)答，防止自身免疫性疾病的發(fā)生具有重要意義。血清甲狀腺過氧化物酶抗體作為血清源性活性氧代謝產(chǎn)物、生物抗氧化能力及晚期糖基化終末產(chǎn)物的預(yù)測因子，其獨(dú)立于甲狀腺激素或游離甲狀腺激素水平。

中藥多為化痰熱、軟堅(jiān)散結(jié)、疏肝理氣、清熱瀉火的藥物，對治療甲狀腺結(jié)節(jié)具有有效作用。認(rèn)知行為主要從認(rèn)知上對患者進(jìn)行改造，通過勸說、正確反映示范、放松訓(xùn)練、行為訓(xùn)練等方式幫助患者擺脫抑郁、焦慮等負(fù)面影響[12]。而認(rèn)知行為干預(yù)氣郁痰阻型結(jié)節(jié)性甲狀腺的研究鮮有報(bào)道，因此將中藥與認(rèn)知行為治療相結(jié)合，探討其對氣郁痰阻型結(jié)節(jié)性甲狀腺患者氧化應(yīng)激水平和免疫平衡及治療效果及對其臨床價(jià)值的研究具有極其重要意義。

綜上所述，中藥結(jié)合認(rèn)知行為干預(yù)可有效降低氣郁痰阻型結(jié)節(jié)性甲狀腺患者的氧化應(yīng)激水平，提高其免疫平衡，對氣郁痰阻型結(jié)節(jié)性甲狀腺患者的治療具有臨床價(jià)值。