孫建華 王龍瓊 漆洪波

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科，重慶 400010)

作為妊娠期高血壓疾病中常見的類型，子癇前期子癇以妊娠34周為界可分為早發(fā)型和晚發(fā)型兩種，根據(jù)病情輕重可分為輕度和重度兩型[1]。其中0.9%的妊娠期高血壓疾病為早發(fā)型重度子癇前期，早發(fā)型重度子癇前期新生兒死亡率高，胎兒早產(chǎn)率高，母親并發(fā)癥重，母兒的健康受到嚴(yán)重威脅。延長期待實(shí)現(xiàn)，同時(shí)保證母體安全十分重要[2]。研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者中67%有發(fā)生血栓形成傾向。子癇前期的發(fā)生與胎盤交換功能異常、絨毛植入、孕婦血栓形成等密切相關(guān)，異常的胎盤功能可導(dǎo)致胎兒并發(fā)癥發(fā)生[3]。

鈣離子的減少可收縮血管，增加細(xì)胞膜通透性，減少子宮胎盤血流灌注，低分子肝素具有保護(hù)血管內(nèi)皮、抗炎、抗血栓、抗凝的作用。它能對(duì)抗母體高凝狀態(tài)，增強(qiáng)纖溶活性，降低血液粘滯性和纖維蛋白含量[4]；可清除尚未鈣化但已沉積的纖維蛋白，且可防止絨毛血管基底膜的沉積纖維蛋白，維持絨毛膜基底膜通透性，保持血管膜完整性和光滑度，有利于胎盤水分和營養(yǎng)物質(zhì)的交換，促進(jìn)胎兒生長發(fā)育[5]。本研究對(duì)早發(fā)型重度子癇前期患者采用低分子肝素鈣治療，療效確切，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年2月～2016年10月于我院就診的早發(fā)型重度子癇前期患者87例作為研究對(duì)象，孕周均為26～34周，該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；仡櫺苑治鏊谢颊叩呐R床資料，根據(jù)不同治療方法將其分為對(duì)照組43例和研究組44例，兩組年齡、孕周、體重等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of the general data of the two groups

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ①均符合第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》中早發(fā)型重度子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。②孕周均為26～34周。③第一胎。④無胎膜早破，無感染。⑤無心肝腎、原發(fā)性高血壓及糖尿病等合并癥。⑥超聲檢查示正相的臍帶舒張末期血流波形和胎兒持續(xù)生長。⑦無需終止妊娠。⑧胎兒無嚴(yán)重合并癥。⑨所有患者均告知實(shí)驗(yàn)?zāi)康募皩?shí)驗(yàn)方法，且簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有明顯頭痛等顱內(nèi)壓增高癥狀者。②肝功能異常者。③有出血性疾病者。④過敏性體質(zhì)及對(duì)肝素過敏者。

1.4 治療方法 對(duì)照組：給予強(qiáng)化營養(yǎng)(補(bǔ)鈣、適量補(bǔ)充維生素、低脂高蛋白飲食)，降壓，鎮(zhèn)靜，地塞米松促胎肺成熟，合理擴(kuò)容，適當(dāng)利尿，硫酸鎂解痙(根據(jù)患者病情狀態(tài)決定具體用量與時(shí)間)。研究組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予低分子肝素鈣(商品名：賽博利，深圳賽保爾生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20060190)，1次/d，腹壁皮下注射，共5d，從按體重推算的最小劑量開始，應(yīng)用期間監(jiān)測(cè)凝血時(shí)間，有效為試管法凝血時(shí)間15～30min，過量為試管法凝血時(shí)間>30min；如發(fā)生過量，需應(yīng)用魚精蛋白對(duì)抗，劑量為1.6AXaIU，低分子肝素鈣用1U鹽酸魚精蛋白對(duì)抗，同時(shí)停藥或減量。應(yīng)用低分子肝素鈣時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，一旦血小板計(jì)數(shù)<50×109/L，立即停藥。每周重復(fù)1個(gè)療程，在妊娠前24h停藥。最大劑量為600AXaIU。眼底檢查、B超每周復(fù)查1次，24h尿蛋白定量每3d復(fù)查1次，胎心監(jiān)測(cè)每2d復(fù)查1次。全部完成肝素治療。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床療效 觀察兩組患者的血壓、眼底血管變化、24h尿蛋白定量、羊水量、S/D值。眼底視網(wǎng)膜病變分為I、II、III級(jí)，其中動(dòng)脈痙攣期為I級(jí)，動(dòng)脈硬化期為II級(jí)，視網(wǎng)膜病變期為III級(jí)。羊水量采用羊水指數(shù)評(píng)估[7]，正常范圍為10～20cm，羊水過少：孕37周前≤8cm或孕37周后≤5cm；羊水過多：孕37周前≥24cm或孕37周后≥20cm。

1.5.2 母體血清學(xué)指標(biāo) 對(duì)比兩組患者血小板計(jì)數(shù)(Plt)、纖維蛋白原(Fg)、PT、APTT、D-二聚體(DD)、載脂蛋白A(apoA)、載脂蛋白B(apoB)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、三酰甘油(TG)、血清總膽固醇(TC)和血脂，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定。血漿同型半胱氨酸(Hcy)濃度采用熒光偏振免疫分析法測(cè)定。

1.5.3 母嬰結(jié)局 維持妊娠時(shí)間，新生兒Apgar 1min、5 min評(píng)分，新生兒體重，術(shù)后2h出血量，胎盤重量，羊水過少比例。羊水過少率=羊水過少例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6 終止妊娠的指征 ①胎兒窘迫：胎兒嚴(yán)重生長受限伴或不伴羊水過少；臍動(dòng)脈舒張末期缺失或逆轉(zhuǎn)，S/D值增高，晚期重度減速或晚期頻繁減速；胎心基線變異持續(xù)>60 min，振幅變異<5次/min。②母體血清學(xué)指標(biāo)異常：血白蛋白<20g/L；血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行性減少或<100×109/L，DIC；肝功能異常；血清尿素>10mmol/L等腎功能異常。③治療過程中出現(xiàn)難以控制的高血壓(積極控制24～72h，舒張壓在3種抗高血壓藥物治療后仍無法控制)；器官功能嚴(yán)重受損，如眼底出血、顱內(nèi)出血、高血壓腦病、嚴(yán)重腎功能衰竭、腹水、胸水、肺水腫、心衰、子癇反復(fù)發(fā)作、胎盤早剝、HELLP綜合征；嚴(yán)重并發(fā)癥傾向，如呼吸困難或胸痛；嚴(yán)重嘔吐、惡心；持續(xù)性右上腹、腹部疼痛；視物模糊、持續(xù)性重度頭痛等。④孕周≥34周。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者24h尿蛋白、平均動(dòng)脈壓對(duì)比 治療前兩組患者24h尿蛋白定量及平均動(dòng)脈壓對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后研究組患者24h尿蛋白定量、平均動(dòng)脈壓均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療后與各自治療前對(duì)比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

Table2Comparisonof24hurinaryprotein,meanarterialpressurebetweenthetwogroups

組別時(shí)間24h尿蛋白(8/d)平均動(dòng)脈壓(mmHg)對(duì)照組治療前9.77±3.26133.21±10.27治療后9.91±3.28113.21±7.95研究組治療前10.51±3.91134.28±11.72治療后6.20±2.04102.03±8.78

2.2 兩組患者視網(wǎng)膜病變對(duì)比 治療前兩組患者視網(wǎng)膜病變I、II、III級(jí)對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后研究組視網(wǎng)膜病變I、II、III級(jí)與對(duì)照組對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者視網(wǎng)膜病變分級(jí)對(duì)比[n(×10-2)]Table 3 Comparison of retinopathy between the two groups

2.3 兩組患者羊水量及S/D值對(duì)比 兩組患者治療前羊水指數(shù)及S/D值對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后研究組羊水指數(shù)與S/D值明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

2.4 兩組患者凝血功能指標(biāo)對(duì)比 兩組患者治療前DD、Fg、PLT、APTT及PT等凝血功能指標(biāo)及Hcy對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后研究組患者DD、Fg和Hcy明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組患者治療后PLT、APTT及PT等與治療前對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

2.5 兩組患者血脂水平對(duì)比 兩組患者治療前血脂水平對(duì)比。差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后研究組患者apo-A和HDL-C明顯高于對(duì)照組，而apo-B、LDL-C、TC和TG明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

Table4ComparisonofamnioticfluidvolumeandS/Dvaluebetweenthetwogroups

組別時(shí)間羊水指數(shù)(cm)S/D值對(duì)照組治療前4.54±0.112.84±0.54治療后5.53±0.602.90±0.34研究組治療前4.56±0.152.92±0.45治療后6.72±0.822.15±0.20

表5 兩組患者凝血功能指標(biāo)和Hcy對(duì)比Table 5 Comparison of coagulation parameters and Hcy between the two groups

表6 兩組患者血脂水平對(duì)比Table 6 Comparison of blood lipid levels in patients with the two groups

2.6 兩組母嬰結(jié)局對(duì)比 兩組維持妊娠時(shí)間、胎盤重量、新生兒體重及失血量對(duì)比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表7。

表7 兩組母嬰結(jié)局對(duì)比Table 7 Comparison of maternal and infant outcomes of the two groups

2.7 兩組患者治療前后羊水過少率比較 兩組治療前羊水過少率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；研究組治療后羊水過少率(4.55%)明顯低于對(duì)照組(30.23%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表8。

表8兩組患者治療前后羊水過少率比較[n(×10-2)]

Table8Comparisonofamnioticfluidoligohydramniosbeforeandaftertreatmentinthetwogroup

組別n治療前治療后對(duì)照組4336(83.72)13(30.23)研究組4438(86.36)2(4.55)20.11910.057P0.7300.002

2.8 兩組新生兒Apgar評(píng)分對(duì)比 兩組新生兒Apgar 1min評(píng)分對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Apgar 5min評(píng)分對(duì)比，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表9。

表9 兩組新生兒Apgar評(píng)分對(duì)比 [n(×10-2)]Table 9 Comparison of Apgar scores in two groups of newborns

3 討論

妊娠期高血壓疾病的發(fā)病率為2%～7%，是一種常見的妊娠并發(fā)癥，可嚴(yán)重危害母嬰健康。妊娠期高血壓疾病的主要發(fā)病機(jī)制為血管舒張和收縮功能失調(diào)，組織缺氧和全身小血管痙攣[8]。在發(fā)病機(jī)制、病因、處理原則、臨床特點(diǎn)和圍生結(jié)局方面，早發(fā)型和晚發(fā)型重度子癇前期有顯著不同。以往研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型重度子癇前期發(fā)病與某些凝血因子基因突變密切相關(guān)，如蛋白C基因、凝血酶原(G20210A)基因等突變可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血液濃縮，組織水腫，腎小球蛋白漏出，血管通透性增加[9]；血管收縮因子和促凝血因子增多，血管擴(kuò)張因子和抗凝血因子減少，損傷部位導(dǎo)致凝血系統(tǒng)激活和凝血因子合成，最終引起血栓形成和血小板凝聚。正常妊娠婦女處于血栓前狀態(tài)(PTS)的高凝狀態(tài)，如凝血狀態(tài)過高，則會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損和微循環(huán)功能障礙[10-11]。以往研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型重度子癇前期患者通常有凝血因子V Leiden變異、蛋白C缺陷、MATHR基因突變，可引起高同型半胱氨酸血癥、獲得性磷脂抗體綜合征(APS)等發(fā)生，局部組織形成的微血栓，可導(dǎo)致組織缺血缺氧，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，危及母兒生命，導(dǎo)致一系列并發(fā)癥的發(fā)生[12-13]。

早發(fā)型重度子癇前期母體合并癥發(fā)生率明顯高于晚發(fā)型重度子癇前期患者，如出現(xiàn)大量蛋白尿、嚴(yán)重高血壓，可危及母體安全。對(duì)母體最適宜的治療手段是及時(shí)終止妊娠，但新生兒病死率和早產(chǎn)率明顯增高，因此需綜合考慮母兒兩方面的因素。期待療法是在保證母體安全情況下，使胎兒的胎齡能得到適當(dāng)延長，減少妊娠和分娩結(jié)局，減少圍生兒死亡率。在期待療法過程中，重要的治療方法為抗凝療法，其中低分子肝素為常用的藥物，低分子肝素可降低胎盤-胎兒血管阻力、改善微循環(huán)、抑制血栓形成、對(duì)抗血液高凝狀態(tài)，保護(hù)全身重要器官及胎盤[14-15]。

全身小動(dòng)脈痙攣?zhàn)鳛樽影B前期基本病理變化，可通過視網(wǎng)膜病變直接反映，眼底血管改變可為終止妊娠時(shí)機(jī)的選擇提供依據(jù)，也可評(píng)價(jià)胎兒宮內(nèi)情況和評(píng)估病情，本研究應(yīng)用低分子肝素鈣的研究組患者的眼底血管有明顯改善。早發(fā)型重度子癇前期患者常合并羊水量減少，本研究結(jié)果顯示，研究組患者的羊水量明顯多于對(duì)照組，且研究組治療后羊水過少率明顯低于對(duì)照組，這說明低分子肝素鈣可增加胎兒循環(huán)量和胎盤灌注量，改善胎盤循環(huán)，從而增加羊水量。早發(fā)型重度子癇前期患者的24h尿蛋白定量明顯增加，本研究結(jié)果顯示，研究組患者的24h尿蛋白下降程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，這說明低分子肝素鈣可保護(hù)腎功能，降低尿蛋白，保護(hù)腎臟。以往研究表明，脂代謝異常與子癇前期的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[16]，本研究結(jié)果顯示，研究組患者的血脂代謝指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組，這說明低分子肝素鈣可增加胎盤血液灌流，降低血管阻力，有效降脂，從而改善胎兒預(yù)后。早發(fā)型重度子癇前期患者期待治療的重要環(huán)節(jié)之一為胎兒宮內(nèi)監(jiān)測(cè)，血管阻力可通過臍動(dòng)脈血流監(jiān)測(cè)，臍動(dòng)脈S/D比值的變化是外周阻力、血管彈性和心臟收縮功能的綜合指標(biāo)。胎兒宮內(nèi)缺氧越嚴(yán)重，S/D值越高，如S/D值持續(xù)升高，則需及時(shí)終止妊娠。本研究結(jié)果顯示，研究組胎兒的S/D比值明顯低于對(duì)照組，這說明低分子肝素鈣可阻止血栓形成，改善胎盤功能，增加臍動(dòng)脈舒張期血流，降低胎兒-胎盤循環(huán)阻力，從而降低S/D值。由于早發(fā)型重度子癇前期患者纖溶活性降低，凝血功能亢進(jìn)，增加血栓形成傾向。以往研究表明，早發(fā)型重度子癇前期患者凝血指標(biāo)明顯異常[17-18]，本研究結(jié)果顯示，研究組患者凝血指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組，這說明低分子肝素鈣可增強(qiáng)纖溶活性，改善高凝狀態(tài)，減低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。以往研究表明，血管內(nèi)皮的損傷可通過Hcy的升高有所反映[ 19-20]。本研究結(jié)果顯示，研究組患者的Hcy水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，這說明應(yīng)用低分子肝素鈣可保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低血栓形成，形成良性循環(huán)。

1min Apgar評(píng)分反映胎兒宮內(nèi)生活和產(chǎn)程中的情況，代表新生兒出生時(shí)情況；新生兒獨(dú)立生活的能力則由5 min Apgar評(píng)分反映，早產(chǎn)兒窒息的重要因素為孕周和體重，早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期智能發(fā)育的重要因素為出生體重，早產(chǎn)兒的智能發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)隨著出生體重的增加而降低。本研究結(jié)果顯示，研究組新生兒的新生兒窒息率、Apgar評(píng)分、新生兒體重和胎盤重量等均明顯高于對(duì)照組，提示可明顯改善嬰兒遠(yuǎn)期生存質(zhì)量和圍生結(jié)局。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示，在早發(fā)型重度子癇前期患者治療中，低分子肝素鈣可減少24h尿蛋白，降低血壓，降低母體血漿同型半胱氨酸濃度，保護(hù)腎臟，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低纖維蛋白原和D-二聚體，增強(qiáng)纖溶活性，對(duì)抗高凝狀態(tài)，且不增加產(chǎn)后出血量，不影響凝血功能。同時(shí)增加羊水量，降低臍動(dòng)脈S/D值，提高Apgar評(píng)分，增加新生兒體重，有效延長孕周，提高新生兒存活率，藥物不通過胎盤屏障，副作用少，對(duì)胎兒無影響，在孕期應(yīng)用安全有效。