門 杰

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運動干預(yù)對動脈粥樣硬化影響的研究進展*

門 杰

（山西醫(yī)科大學汾陽學院，山西 汾陽 032200）

運動干預(yù)具有改善血脂代謝、抗炎、抗氧化等作用，可以預(yù)防和延緩動脈粥樣硬化，降低動脈粥樣硬化患病率的風險，也成為預(yù)防和治療動脈粥樣硬化的重要措施。血脂、炎癥、氧化應(yīng)激、細胞的自噬與凋亡對動脈粥樣硬化影響十分重要，其影響機制亟需探討和研究。文章從以上四方面綜述運動干預(yù)對動脈粥樣硬化影響的研究進展。

運動干預(yù)；動脈粥樣硬化；綜述

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，As）是一種常見的心血管疾病，是許多心腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)[1]，主要指大中動脈內(nèi)膜首先出現(xiàn)脂質(zhì)沉積、內(nèi)膜灶狀纖維化，而后粥樣斑塊形成，最終導致管壁變硬、管腔狹窄，并引發(fā)一系列繼發(fā)性病變[2]。As的確切病因與發(fā)病機制眾說紛紜，臨床與基礎(chǔ)研究證實，高脂血癥（hyperlipidemia）、高血壓（hypertension）、高胰島素血癥（hyperinsulinemia）、糖尿?。╠iabetes）、肥胖、吸煙等均被視為As的危險因素應(yīng)引起臨床重視[3]，脂質(zhì)滲入學說、平滑肌突變學說、內(nèi)皮損傷學說、單核巨噬細胞學說、炎癥學說等均不能全面解釋As的發(fā)病機制[4]?？蒲腥藛T經(jīng)過多年的努力在As病因機制、藥物干預(yù)、治療、預(yù)防等方面取得了長足的進步，運動干預(yù)在As領(lǐng)域的研究也是日新月異，但目前仍沒有形成預(yù)防（運動干預(yù)、飲食生活習慣等）、治療（藥物、手術(shù)等）的優(yōu)化的治療路徑與完善的治療體系。因此，積極尋求預(yù)防與治療的進一步優(yōu)化組合意義重大。近年來研究人員針對運動與As的研究不斷增加，主要涉及到As與血脂異常、炎癥細胞因子、氧化應(yīng)激、細胞自噬與凋亡等，本文對研究成果進行綜述。

1 運動干預(yù)對血脂代謝的影響

人體內(nèi)的血脂代謝與健康密切相關(guān)，血脂代謝紊亂會引起肥胖、高血脂癥繼而引發(fā)心血管疾病，血脂代謝異常損傷血管內(nèi)膜被認為是As的重要原因[5]。血脂代謝異常主要指血漿中膽固醇( serum total cholesterol ,TC) 、甘油三脂( T riglyceride ,TG) 、低密度脂蛋白膽固醇( low density lipo protein cholesterol , LDL-C) 過高以及高密度脂蛋白膽固醇( high density lipo protein cholesterol , HDL-C)過低[6]。有氧運動能有效改善慢性代謝性疾病患者的生活質(zhì)量，對As發(fā)展與治療有積極作用。規(guī)律的運動可以抑制As的進展，明顯降低了 ( apolipoprotein E，apo E) 基因缺陷小鼠的 LDL-C、TC、TG 、Toll樣受體(oll-like receptors 2,TLR2)、(toll-like receptors 4 ,TLR4)蛋白表達及血漿白介素-6(Interleukin-6 ，IL-6)、核轉(zhuǎn)錄因子（transcription factor，NF-κB）水平[7,8,9]。As與脂蛋白HDL的關(guān)系一直是研究熱點，運動可以提高HDL含量，而HDL通過抑制炎癥免疫反應(yīng)，從而達到抗As的作用[10]。苗華[11]等，采用UPLC-代謝組學（Metabonomics）技術(shù)并結(jié)合有氧運動后發(fā)現(xiàn)，澤瀉提取物（rhizomaalismatis ,AR）結(jié)合有氧運動可以有效地改善機體的脂代謝異常，有效降低血清中的 TG，TC，LDL-C含量，同時可治療高脂血癥大鼠的血脂異常。張荷[12]等，在低氧運動干預(yù)后大鼠血清中TG、TC 和游離脂肪酸( free fatty acid，F(xiàn)FA) 均出現(xiàn)顯著下降，低氧運動可有效減輕糖耐量受損程度，從而改善胰島素抵抗，說明運動改善血脂代謝對于抑制和治療As有積極作用。As與血脂水平關(guān)系密切，血漿中TG以極低密度脂蛋白形式存在，經(jīng)蛋白酶水解后生成LDL，LDL是引起As的重要因素，所以當血脂出現(xiàn)異常，都要積極進行調(diào)脂干預(yù)，運動可作為有效調(diào)節(jié)血脂異常的干預(yù)手段[13，14]。運動干預(yù)后肥胖青少年血脂（TC、TG、LDL-C）和胰島素抵杭指數(shù)顯著降低[15]。

運動改善血脂異常間接改善As一直是臨床治療的有效手段之一，其研究方向一直是研究熱點但缺乏能夠系統(tǒng)評價或者說應(yīng)用推廣的成果，對于運動與As的關(guān)系缺乏運動強度與時間的量化，有規(guī)律的有氧運動已得到證實，但大強度運動對于是否能改善/（加速）As尚存在爭議。

2 運動干預(yù)對炎癥細胞因子的影響

As是一種慢性炎癥疾病，也是As病變過程中的關(guān)鍵，整個病理過程都伴隨著炎癥反應(yīng)[16,17]。ROSS[18]教授在德國病理學家RudoifLudwing Virchow提出動脈內(nèi)膜炎癥觀點，并闡述As存在炎癥反應(yīng)的基本特征的基礎(chǔ)上，于1986年首次明確提出 As是對損傷后防御反應(yīng)的炎癥性疾病，經(jīng)過13年的系統(tǒng)研究后在1999年[19]提出了As的“損傷反應(yīng)”學說。炎癥反應(yīng)的發(fā)病機制是血管壁出現(xiàn)炎癥損傷，血液中的白細胞穿過損傷處在內(nèi)皮下積聚（損傷局部炎性反應(yīng)長期存在），氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein ,Ox-LDL）與清道夫受體（scavenger receptor，SR）結(jié)合形成泡沫細胞，吞噬過多的脂質(zhì)最終形成脂源性纖維帽，在ox-LDL作用下泡沫細胞壞死形成粥樣斑塊。隨著As與對炎癥學說的研究深入，研究重點始終圍繞炎癥反應(yīng)機制、相關(guān)因子和分子通路展開。最新研究顯示，炎癥反應(yīng)過程中存在多種炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α ( Tumor Necrosis Factor，TNF-α) 、c-反應(yīng)蛋白（C-reactive，CRP）白介素（,interleukin,IL)等均與As的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。

腫瘤壞死因子-α為脂源性激素，是一種主要由巨噬細胞和單核細胞產(chǎn)生的促炎細胞因子，并參與正常炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，其具有廣泛的生物活性，在炎癥反應(yīng)國發(fā)揮作用，同時也被證實參與As的形成[20,20,21,22,23]。NF-κB和PPAＲ-γ相互作用， TNF-α上調(diào)LDL的細胞轉(zhuǎn)運，最終加速As的發(fā)生發(fā)展［24］。TNF-α在As形成過程中發(fā)揮重要作用，其作為炎性標志物在As表達顯著增加，在治療過程中通過抑制TNF-α可以作為As治療方案。運動和低脂膳食干預(yù)均能顯著降低大鼠組織中TNF-α的表達，緩解炎癥反應(yīng)[25，26]。孫焱[27]等研究發(fā)現(xiàn)，長時間有氧運動顯著下調(diào)apoE小鼠TNF-α表達，改善炎癥反應(yīng)狀態(tài)和血脂水平，并有效抑制apoE小鼠As的發(fā)展。運動有效改善As促炎通路相關(guān)因素[28]。林云[29]指出,４周有氧運動后肥胖兒童與As相關(guān)的致病因子TNF-α水平顯著降低。運動能通過降低TNF-α表達，緩解炎性反應(yīng)進程從而達到治療As的效果。

c-反應(yīng)蛋白（C-reactive,CRP）是最新研究發(fā)現(xiàn)的炎癥標記，是預(yù)測冠心病危險的臨床監(jiān)測可信度最高的指標，并且與 As高度相關(guān)。臨床和實驗病理研究均提示CRP參與As的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后[30]。As作為一種炎癥疾病超敏C反應(yīng)蛋白（hyperensitive C-reactive, hs-CRP ）指標檢測對治療有輔助作用，并且與As密切相關(guān)，同時hs-CRP可以預(yù)測重度動脈粥樣硬化斑塊的性質(zhì)，還可以判斷頸動脈粥樣硬化的嚴重程度[31]。隨著研究不斷深入許多學者將運動處方引入到As治療中，并得到認可。c-反應(yīng)蛋白對血管內(nèi)皮細胞及頸動脈壁具有直接的致炎效作用[32,33]，CRP可以激活補體，被激活補體在血管壁引發(fā)血管內(nèi)皮細胞損傷，繼而引發(fā)脂質(zhì)沉積、浸潤、聚集造成血管損傷進而引起或加快As病變進程[34]。研究證實hs-CRP與As斑塊穩(wěn)定性及病變程度高度相關(guān)[35,36,37]。藥物對于治療As效果顯著，瑞舒伐他汀與阿托伐他汀能顯著降低血脂及血清hs-CRP 水平，抑制As斑塊的形成[38]。運動干預(yù)對于心腦血管疾病預(yù)防和治療效果顯著，越來越多的關(guān)注，長時間有規(guī)律的有氧運動、低強度、低水溫游泳等能有效降低血清CRP水平，通過抑制炎癥反應(yīng)來延緩As發(fā)展進程，這可能是運動通過脂聯(lián)素-CRP發(fā)揮抗As作用的另一機制[39-41]。國際頂級期刊Circulation雜志上近期發(fā)表關(guān)于大強度運動與As的相關(guān)性研究，是填補運動干預(yù)As中關(guān)于大強度運動的空白，結(jié)果提示，終生運動量＞2000 （代謝當量-分鐘/周）可增加冠狀動脈鈣化（coronary artery calcification，CAC）及動脈斑塊患病率。但是大強度運動者斑塊多數(shù)僅為鈣化斑塊，混合斑塊較少，并且斑塊多為良性。這可能是大強度運動者盡管常更多伴有As但卻更長壽的原因[42]。

白細胞介素(Interleukin，IL) 是其中的一種重要細胞因子，由淋巴細胞、巨噬細胞等產(chǎn)生，在傳遞信息、激活與調(diào)節(jié)免疫細胞、介導 T /B 細胞活化增殖及在炎癥反應(yīng)中起著重要作用[43]。IL分為促炎因子型（誘導As形成）和抗炎因子型（阻礙As形成），IL炎因子型包括IL -1（以及兩個亞型IL-1α 和IL-1β）、IL -6、IL -9、IL -18等。IL -1加速了As形成，Tissot AC[44]對 IL-1α 進行主動靶向免疫，可以減少了斑塊的炎性反應(yīng)，同時又減緩了斑塊形成或發(fā)展的速度，提高了 Apo E-/-小鼠的抗病能力。Denes 等[45]的研究表明，IL-1 對于全身系統(tǒng)感染介導腦血管炎癥是關(guān)鍵驅(qū)動者，且干預(yù) IL-1β 能有效治療As。IL-6 是血管炎性過程中的獨立風險因素，在慢性炎癥相關(guān)的發(fā)病機制中是中心通路，As可能就是因為IL-6 信號平衡失調(diào)導致的[46]。IL抗炎因子包括IL-10、IL-13、IL-17等，IL-10作為主要的抗炎因子主要是抑制巨噬細胞活化以及炎性細胞因子等，IL-13可以有效清除ox-LDL，IL-17作為抗炎因子存在爭議，仍可以作為As治療潛在靶點[47]。申彥菊[48]，指出６周運動干預(yù)后，血漿中IL-6濃度下降，但并未降至對照組水平，說明運動在一定程度上可以改善As大鼠的炎癥反應(yīng)，中、大運動量對降低IL-6效果更好。劉善云[49]等，研究發(fā)現(xiàn)，耐力訓練通過提高 IL-10 水平，可能通過降低血清炎癥因子水平、糾正機體促炎癥因子/抗炎癥因子平衡系統(tǒng)失調(diào)，增強了主動脈血管抗炎能力，阻礙 As 病變的進程，從而發(fā)揮抗 As 的作用。長期規(guī)律的有氧運動具有顯著的抗炎癥效應(yīng)，也具有抗 As作用，因此在防治As及慢性病中發(fā)揮積極作用。

綜上所述，As發(fā)病炎癥機制研究取得突破性進展，但其病例機制仍然不夠明確、抗As藥物的臨床有效性、相關(guān)輔助治療手段（運動干預(yù)）方案等都是As領(lǐng)域有待解決的難題。

3 運動干預(yù)對氧化應(yīng)激的影響

氧化應(yīng)激（oxidative Stress，OS）是指機體內(nèi)氧化與抗氧化失衡，導致炎性細胞浸潤，體內(nèi)自由基增加，活性氧簇( reactive oxygen species，ROS) 在體內(nèi)或細胞內(nèi)蓄積而引起細胞毒性，從而導致組織損傷的過程[50]。研究一致認為OS是造成內(nèi)皮細胞損傷的原因，而內(nèi)皮細胞損傷是As的始動因素，如何提高機體的抗氧化能力及內(nèi)皮保護機制成為研究熱點。ROS影響血管細胞生長、增值并且可與不飽和脂肪酸結(jié)合導致膜的通透性增加及組織損傷，還可以引起或加重內(nèi)皮功能障礙加快As進程。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 2(angiotensi converting enzyme，ACE2) 基因下調(diào)細胞粘附分子（intercellular cell adhesion molecule-1，CAM-1）、氧化低密度脂蛋白受體（oxidized low density lipoprotein receptor 1，LOX-1）的表達，抑制血管緊張素Ⅱ-氧自由基-NF-κB通路的激活，達到改善 As的治療效果[51,52]。馬亞紅[53]等研究認為，整體、動脈內(nèi)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的氧化應(yīng)激水平增加加速了As斑塊的形成。尹玉潔[54]等認為，桂芍通絡(luò)提高血管及血管外膜抗氧化能力，抑制As早期血管外模，達到改善As的效果。過量運動造成缺氧產(chǎn)生氧化應(yīng)激導致ROS升高，引起缺血加劇心血管類病變[55,56]。一次亞極限運動作為應(yīng)激上調(diào)eNOS、ANP 等，刺激心臟舒張，增加心肌血液供應(yīng)，滿足心肌ATP 合成，使ROS 在可控水平[57]，長期的亞極限運動可以使冠狀動脈血流增加，改善心肌功能但不產(chǎn)生OS加劇[58]，有規(guī)律的運動可以提高氧利用率，增加ATP合成效率，增加ROS清掃能力，就是間接控制As進程，同時研究提示運動適應(yīng)有抑制氧化作用。以往的研究局限于通過共有中間產(chǎn)物間接推導，缺乏系統(tǒng)和直接的實驗證據(jù)，在今后的實驗過程中應(yīng)努力完善試驗方法，捋清通路為加深A(yù)s認識提供理論及實驗支持。

4 運動干預(yù)對細胞自噬與凋亡的影響

自噬（autophagy）是一個吞噬自身將受損、變性、衰老的蛋白質(zhì)或細胞器運輸?shù)饺苊阁w進行降解, 以實現(xiàn)自身的代謝需要及某些細胞器更新的生物學過程[59]，凋亡（apoptosis）指維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細胞自主有序死亡[60]。自噬在As中具有雙重作用，即：適度的自噬對As具有保護作用，過度的自噬卻會導致細胞死亡，不利于斑塊的穩(wěn)定性[61,62]。沙棘黃酮通過上調(diào)As大鼠自噬基因 beclin-1 蛋白和 1輕鏈3（1lightchain3，LC3）蛋白的表達，引起機體自噬，抑制PI3K-Akt-m TOR信號通路，誘導巨噬細胞自噬，減少斑塊巨噬細胞的浸潤，抑制炎癥反應(yīng)已達到穩(wěn)定As發(fā)展進程，發(fā)揮抗 As 作用[63,64]。郭尋竹等[65]研究指出，血管內(nèi)皮細胞凋亡與TNF-α呈正相關(guān)，TNF-α可能參與了As斑塊內(nèi)細胞凋亡。在As 斑塊中首要保護機制是血管平滑肌細胞自噬，通過降解受損物質(zhì)保護斑塊內(nèi)細胞，對抗OS，特別是能抑制線粒體去極化從而影響細胞凋亡[66]。鄭華峰，陶晶等[67]探討micro RNA -1 在As斑塊中的表達及通過轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor-β，TGF -β2） 調(diào)控巨噬細胞凋亡功能的分子機制中指出，micro RNA-1 在As斑塊中表達上調(diào)，可能通過TGF-β2 調(diào)控巨噬細胞的凋亡并參與As的發(fā)生過程。呂文軒等[68]研究證實參紅通絡(luò)顆粒能夠顯著升高ApoE－/－小鼠血清HDL-C水平，并通過調(diào)控Bcl-2Bax蛋白表達抑制斑塊內(nèi)細胞凋亡，從而有效抑制As進展。細胞自噬機制對運動產(chǎn)生適應(yīng)性的同時，會限制受損蛋白質(zhì)、細胞器的釋放，從而可以減少運動誘導的細胞凋亡[69]。張昊等[70]探討梯度運動對老齡大鼠心肌細胞自噬與凋亡的影響時發(fā)現(xiàn)，運動訓練可增強老齡大鼠心肌細胞自噬，抑制細胞凋亡，有效改善老齡大鼠心臟功能。李麗等[71]指出，長時間有氧運動激活心肌 AMPK-m TOR通路，有效上調(diào)心肌細胞自噬水平，改善小鼠的心臟功能。細胞自噬是一把雙刃劍，適度自噬對機體具有保護作用，反之則對機體有害，自噬與凋亡分子機制較為復(fù)雜，臨床與基礎(chǔ)演技通過調(diào)節(jié)細胞自噬與凋亡來改善治療As的研究較多，但存在研究不夠深入，或者只有單純研究，缺乏臨床轉(zhuǎn)化與應(yīng)用，在今后的研究中應(yīng)注意研究成果的轉(zhuǎn)化。

5 小結(jié)

As的發(fā)病機制、治療機制已取得很大進步，但仍有很多問題需要明確，發(fā)病機制學說眾多，多趨向于多因素的病理結(jié)果，但也不否認存在獨立因素致病的可能；目前抗As藥物的臨床有效性、相關(guān)輔助治療手段（運動干預(yù)）尚未體系化治療手段間的融合性有待解決；長期藥物治療As可能引起抗藥性，引起不良反應(yīng)；針對As研究成果較多但缺乏臨床轉(zhuǎn)化與應(yīng)用；細胞自噬與凋亡機制為抗As提供新靶點；運動干預(yù)在治療As中作用日趨重要。盡管存在挑戰(zhàn)，大量基礎(chǔ)工作仍在進行，科研投入仍在增加，在不斷地努力下As將得到有效治療。

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Progress in the Effects of Exercise Intervention on Atherosclerosis

MEN Jie

(Shanxi Medical University, Fenyang 032200, Shanxi, China)

山西醫(yī)科大學汾陽學院青年科技基金，有氧運動對肥胖癥改善及動脈粥樣硬化致病因子關(guān)系研究，項目編號：2017A01。

門杰（1986—），河北承德人，碩士，講師，研究方向：運動干預(yù)與慢性病改善。