趙秀楠 張蓓茹 邊曉慧 趙自霞 王艷秋 孫廣萍

作者單位：110004 沈陽(yáng)，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腎內(nèi)科

膜性腎病(membranous nephropathy, MN)是以腎小球基底膜上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫增厚為特征的一組疾病，根據(jù)病因分為特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)和繼發(fā)性膜性腎病(secondary membranous nephropathy, SMN)，其中IMN約占MN的70%，是成人腎病綜合征的主要病理類型，且發(fā)病率有逐年升高趨勢(shì)[1-2]。盡管IMN更多見于老年人，但是伴隨著IMN發(fā)病率的上升，青年患者的數(shù)量逐漸增多[3]。目前，更多研究關(guān)注IMN老年人群的臨床及預(yù)后特點(diǎn)，針對(duì)青年IMN患者的臨床表現(xiàn)及預(yù)后的相關(guān)研究較少。為此，本研究通過回顧性分析中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腎內(nèi)科診治的青年IMN患者的相關(guān)資料，并且與老年患者進(jìn)行比較，以明確青年IMN患者的臨床特點(diǎn)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2011年9月—2017年9月于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腎內(nèi)科住院經(jīng)腎穿刺病理檢查明確診斷為IMN患者，排除繼發(fā)性膜性腎病患者，如乙肝相關(guān)性膜性腎病、腫瘤相關(guān)膜性腎病、藥物相關(guān)膜性腎病、自身免疫系統(tǒng)疾病相關(guān)膜性腎病等。同時(shí)要求患者臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，并且接受激素聯(lián)合免疫抑制劑治療且規(guī)律隨訪至少6個(gè)月，具有完整的臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查及病理資料。治療方案主要包括兩種，足量激素[0.8～1.0 mg/(kg·d)]聯(lián)合環(huán)磷酰胺靜脈沖擊(每2周給予靜脈沖擊0.6 g)，或小劑量激素[0.5 mg/(kg·d)]聯(lián)合他克莫司(治療期間維持血藥濃度5～10 ng/mL)。在6個(gè)月隨訪過程中所有患者均未更換治療方案，若因各種原因?qū)е轮委煼桨刚{(diào)整或終止則不納入本研究。根據(jù)年齡將患者分為2組，年齡≤35歲為青年組，年齡≥60歲為老年組。最終共納入IMN患者81例，其中青年組40例，平均年齡(28.4±5.3)歲；老年組41例，平均年齡(64.20±4.0)歲。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料 記錄患者住院期間完善腎穿刺活檢時(shí)的臨床資料，包括年齡、性別、血壓(收縮壓、舒張壓)、是否合并高血壓、高尿酸血癥、腎功能不全。所有患者均在行腎活檢前連續(xù)檢測(cè)3次24 h尿蛋白定量，取其平均值作為基線尿蛋白定量?；颊咴谀I穿刺當(dāng)日早晨完善尿常規(guī)檢查，同時(shí)空腹采集靜脈血，常規(guī)送檢完善血白蛋白、肌酐、尿素、胱抑素C、尿酸、血紅蛋白、膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)等檢查。腎小球?yàn)V過率估計(jì)值(estimated glomerular fi ltration rate,eGFR)根據(jù)CKD-EPI公式計(jì)算。

1.2.2 病理資料 超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮腎活檢，常規(guī)進(jìn)行HE、PAS、PASM和Masson染色。腎組織標(biāo)本均行光鏡、免疫熒光及電鏡檢查。病理改變參考Ehrenreich和Churg標(biāo)準(zhǔn)[4]分為5期。Ⅰ期：光鏡下腎小球基底膜基本正常，電鏡下腎小球基底膜和上皮細(xì)胞間的足突間隙區(qū)域可見少量電子致密物沉積。Ⅱ期：腎小球基底膜增厚，釘突形成，電鏡下電子致密物增多。Ⅲ期：腎小球基底膜高度增厚，電子致密物由均勻分布變?yōu)椴灰?guī)則分布，呈雙軌征。Ⅳ期：腎小球基底膜重度增厚，沉積的電子致密物密度降低。V期：為修復(fù)期，增厚的腎小球基底膜逐漸恢復(fù)。若同時(shí)有兩個(gè)分期，以較高分期為最終分期。同時(shí)根據(jù)腎組織病理檢查結(jié)果明確是否有腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化、小血管病變、腎小球硬化及新月體形成。

1.2.3 治療隨訪 所有患者進(jìn)行規(guī)律隨訪，以通過腎穿刺明確診斷開始接受治療作為隨訪起始日期，共隨訪6個(gè)月。記錄患者治療后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)的臨床生化指標(biāo)，包括24 h尿蛋白定量、血肌酐、血白蛋白等，對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括完全緩解、部分緩解和未緩解。

1.3 相關(guān)定義 高血壓：靜息狀態(tài)下未使用降壓藥測(cè)量收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，需要非同日重復(fù)3次測(cè)量。腎病綜合征：白蛋白＜30 g/L且24 h尿蛋白定量＞3.5 g/d，伴或不伴水腫或血脂升高。鏡下血尿：每高倍鏡視野下尿紅細(xì)胞數(shù)量＞3個(gè)。腎功能不全：血清肌酐水平≥1.5 mg/dL(132.6 μmol/L)。高尿酸血癥：正常嘌呤飲食下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性＞420 μmol/L、女性＞360 μmol/L。采用2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)提出的“腎小球腎炎臨床實(shí)踐指南”制定的標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)價(jià)IMN治療效果[5]，分為以下3種。完全緩解(complete remission,CR)：24 h尿蛋白定量＜0.3 g，且血清白蛋白及血肌酐正常。部分緩解(partial remission, PR)：24 h尿蛋白定量＜3.5 g，較峰值下降＞50%，同時(shí)血清白蛋白正?；蚋纳?，血肌酐水平穩(wěn)定。未緩解(no response, NR)：治療后未達(dá)到上述指標(biāo)?？偩徑饴?(完全緩解人數(shù)+部分緩解人數(shù))/總治療人數(shù)。1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)；多因素相關(guān)分析采用兩分類變量Logistic回歸分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床資料比較 兩組患者性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。在合并疾病中，青年組合并腎功能不全、鏡下血尿、高血壓的比例均低于老年組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組合并高尿酸血癥比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。但兩組收縮壓和舒張壓水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 兩組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 青年組與老年組雖然尿蛋白定量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；但是青年組血白蛋白水平高于老年組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。青年組血紅蛋白水平高于老年組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。青年組腎功能優(yōu)于老年組，血清尿素、肌酐及胱抑素C水平均低于老年組患者，而eGFR水平高于老年組，上述指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；青年組尿酸水平雖然高于老年組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。青年組膽固醇、甘油三酯、LDL-C水平均低于老年組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；但兩組HDL-C水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2和表3。

2.3 兩組腎臟病理結(jié)果比較 本研究病例中腎臟病理分期以Ⅱ期膜性腎病為主。81例患者中Ⅰ期膜性腎病9例(占11.11%)、Ⅱ期膜性腎病63例(占77.78%)、Ⅲ期膜性腎病9例(占11.11%)，兩組病理分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組腎小球硬化及新月體形成差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；但是青年組腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化、小血管病變程度均低于老年組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

表2 兩組腎功能檢查結(jié)果比較

表3 兩組血白蛋白、血紅蛋白及血脂水平比較

2.4 兩組臨床實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及病理資料的Logistic回歸分析 為進(jìn)一步分析青年組與老年組各個(gè)因素之間的差異，以組別作為因變量，以兩組一般臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查資料及腎臟病理資料中具有差異的可疑因素作為自變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析，結(jié)果提示，兩組合并血尿的比例及肌酐、eGFR、尿素水平差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表5。

2.5 兩組治療方案及預(yù)后比較

2.5.1 兩組治療方案比較 因本研究納入的所有IMN患者臨床表現(xiàn)均為腎病綜合征，因此均采用了激素聯(lián)合免疫抑制劑的治療方案，其中青年組有32例(80%)采用了激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，有8例(20%)采用了小劑量激素聯(lián)合他克莫司治療；老年組中有36例(87.81%)選用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，有5例(12.19%)采用了小劑量激素聯(lián)合他克莫司治療；兩組在治療方案的選擇上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.915，P=0.339)。

2.5.2 兩組預(yù)后比較 在隨訪的6個(gè)月內(nèi)，青年組完全緩解8例、部分緩解24例、未緩解8例，總緩解率80%；老年組完全緩解3例、部分緩解14例、未緩解24例，總緩解率41.5%；青年組總緩解率高于老年組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.581，P＜0.001)，但是在總緩解人群中兩組之間完全緩解和部分緩解的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.345，P=0.557)。兩組在隨訪的6個(gè)月內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)的起效率比較，青年組均高于老年組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表6。

3 討論

特發(fā)性膜性腎病是腎病綜合征的常見病理類型，近年來隨著環(huán)境等因素的變化，對(duì)我國(guó)多個(gè)地區(qū)的研究提示膜性腎病的發(fā)病率逐年上升，已經(jīng)取代IgA腎病成為最常見的原發(fā)性腎小球疾病[6]。但是，膜性腎病的發(fā)病與年齡密切相關(guān)，主要好發(fā)于老年人，針對(duì)不同年齡進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)在老年原發(fā)性腎小球疾病中膜性腎病所占比例高于其他病理類型，而青年患者仍然以IgA腎病為主[7]。但有研究提示，青年(14～24歲)特發(fā)性膜性腎病占同齡原發(fā)性腎小球疾病比例明顯上升，由2003—2006年的4.91%上升到2011—2014年的15.11%，其上升幅度超過老年(由2003—2006年的48.37%上升到2011—2014年的54.81%)[3]。因此，明確青年膜性腎病患者的臨床特點(diǎn)，將有助于對(duì)患者的病情及預(yù)后進(jìn)行評(píng)估。

本研究結(jié)果顯示，膜性腎病也以男性為主，男、女患者比為1.6∶1，這一結(jié)果與同類研究結(jié)果基本相同[8]；青年組患者的合并癥較老年組少，這可能與隨著年齡的增長(zhǎng)機(jī)體各項(xiàng)機(jī)能衰退有關(guān)；青年組合并腎功能不全的比例低于老年組，青年組血肌酐、尿素、胱抑素C水平均低于老年組，eGFR水平高于老年組，回歸分析結(jié)果顯示兩組eGFR水平存在差異，可能與隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體腎單位逐年減少、腎臟代償功能減退，而且老年患者合并動(dòng)脈粥樣硬化、血管狹窄，引起腎臟供血不足等因素有關(guān)；兩組腎臟病理結(jié)果比較發(fā)現(xiàn)，老年組與青年組腎小球硬化及新月體形成比例無差異，但是腎小管萎縮、小血管病變程度明顯加重，這種病理改變?cè)谝欢ǔ潭壬吓c老年患者腎功能惡化有關(guān)。研究顯示，腎組織形態(tài)學(xué)改變對(duì)IMN患者預(yù)后的判定具有特異性，尤其是腎小管間質(zhì)病變和血管硬化[9]。本研究?jī)H納入臨床表現(xiàn)為腎病綜合征的IMN患者，因此，兩組尿蛋白定量無差異，但是青年組血白蛋白水平高于老年組，這也間接反映了青年組患者基礎(chǔ)狀態(tài)較好，有更好的肝臟代償合成白蛋白的功能，這一結(jié)果與Yamaguchi等[10]評(píng)估不同年齡特發(fā)性膜性腎病特點(diǎn)的研究結(jié)果相同。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，青年組合并血尿的比例低于老年組，在回歸分析中仍存在差異；研究顯示，膜性腎病患者血尿發(fā)生率并不高，血尿的發(fā)生率在不同年齡膜性腎病患者之間無差異[11]，這一結(jié)果與本研究結(jié)果存在差異，可能與本研究?jī)H將青年組與老年組患者進(jìn)行比較，未納入中年組患者有關(guān)；但是近期研究發(fā)現(xiàn)，鏡下血尿是慢性腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。目前，普遍認(rèn)為蛋白尿與原發(fā)性腎小球疾病的預(yù)后密切相關(guān)，因此，治療方案更多關(guān)注降低尿蛋白水平。

表4 兩組病理分期及特點(diǎn)比較(例)

表5 兩組臨床實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及病理資料的Logistic回歸分析

表6 兩組不同治療時(shí)間點(diǎn)起效率比較(例)

肌酐水平常作為評(píng)價(jià)腎臟疾病預(yù)后的指標(biāo)，但是有明顯的滯后性。研究證實(shí)，蛋白尿完全緩解和部分緩解可作為判定IMN預(yù)后的指標(biāo)[13]；而在近期的另一項(xiàng)針對(duì)膜性腎病的研究發(fā)現(xiàn)，尿蛋白水平快速下降與患者良好的預(yù)后密切相關(guān)[14]，甚至在短時(shí)間(3個(gè)月)內(nèi)尿蛋白水平降低與持續(xù)不緩解患者相比有較好的預(yù)后[15]。因此，本研究以患者是否達(dá)到蛋白尿完全或部分緩解作為判定預(yù)后的指標(biāo)，來分析青年組患者的預(yù)后，結(jié)果顯示，在隨訪的6個(gè)月內(nèi)總緩解率青年組高于老年組，而且青年組患者起效更快，在治療開始后1個(gè)月內(nèi)即有37.5%的患者緩解。目前，關(guān)于年齡與腎臟疾病預(yù)后的相關(guān)性尚無定論。有研究發(fā)現(xiàn)，年齡與基線時(shí)肌酐水平、不良預(yù)后等密切相關(guān)[16]；但是也有研究發(fā)現(xiàn)，青年組和老年組患者在平均隨訪的37個(gè)月時(shí)間內(nèi)，有相似的完全緩解率[11]；究其結(jié)論不同的原因，可能與研究的終點(diǎn)事件不同、年齡的劃分不同以及隨訪的時(shí)間不同有關(guān)。但是本研究結(jié)果顯示，對(duì)于膜性腎病無采取論何種治療方案，青年患者會(huì)有更高的緩解率，也間接提示有更好的預(yù)后。本研究并沒有進(jìn)一步針對(duì)不同年齡組患者影響預(yù)后的因素進(jìn)行分析，一項(xiàng)來自韓國(guó)的多中心隊(duì)列研究觀察了特發(fā)性膜性腎病的臨床預(yù)后，發(fā)現(xiàn)不同年齡組患者影響蛋白尿緩解的因素不同，老年組患者是否合并高血壓、基線eGFR水平與蛋白尿是否緩解有關(guān)，而青年組患者血紅蛋白水平、基線eGFR水平與蛋白尿緩解有關(guān)[17]。

4 小結(jié)

綜上，本研究結(jié)果提示，青年組IMN患者相對(duì)于老年組患者有較少的合并癥、較好的腎功能及較輕的腎臟病理改變，治療效果優(yōu)于老年組。但是，本研究存在一定的局限性：本研究是一項(xiàng)回顧性研究，在入組患者中可能存在選擇性偏倚，不能高質(zhì)量評(píng)估整體患者群；觀察時(shí)間相對(duì)較短，由于入組例數(shù)較少，沒有針對(duì)影響預(yù)后的因素進(jìn)行進(jìn)一步分析；這些不足尚有待于在未來的研究中進(jìn)一步完善。