羅遜，劉曼婷，李世瑤，劉抗寒，陳瑩

(湖南省人民醫(yī)院，長(zhǎng)沙410005)

透析是終末期腎病(ESRD)的重要治療手段，包括血液透析和腹膜透析兩種，由于腹膜透析操作方便、設(shè)備簡(jiǎn)單、對(duì)患者生活影響小等特點(diǎn)，逐漸成為患者的首選治療方法[1]。據(jù)調(diào)查，我國(guó)約有65萬(wàn)腎衰竭患者需接受透析治療，僅有不足10%的患者接受透析治療，其中腹膜透析占比10%，在發(fā)達(dá)國(guó)家，這一比例約為40%，我國(guó)香港高達(dá)78%[2]。在腹膜透析治療患者中，隨著透析時(shí)間增加，腎功能繼續(xù)惡化，腹膜功能降低，導(dǎo)致出現(xiàn)容量超負(fù)荷，進(jìn)而引起營(yíng)養(yǎng)不良、高血壓、血脂代謝紊亂、充血性心力衰竭等[3]。脂肪酸結(jié)合蛋白(FABP)是影響能量代謝、參與炎癥反應(yīng)的重要因子，屬于脂質(zhì)結(jié)合蛋白超家族，其中脂肪細(xì)胞型和肝型被認(rèn)為與腎組織損傷程度有關(guān)[4]。甲殼酶類似基因(CHI3L1)及其編碼蛋白甲殼酶類似蛋白(YKL-40)被認(rèn)為與組織炎癥和內(nèi)皮損傷相關(guān)，在2型糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、惡性腫瘤中均表達(dá)升高[5]，其與容量負(fù)荷水平的研究鮮有報(bào)道。2013年6月～2017年12月，我們探討FABP4和CHI3L1與患者容量超負(fù)荷間的關(guān)系，以期為腹膜透析患者的治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇本院腎內(nèi)科收治的腹膜透析患者98例(腹膜透析組)，其中男55例、女43例，年齡32～78(55.7±7.3)歲，BMI為(23.53±4.25)kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)國(guó)家腎臟病基金會(huì)推薦的KDOQI指南[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②腹膜透析治療時(shí)間大于3個(gè)月；③精神正常、意識(shí)清醒，自愿參加。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)接受血液透析治療；②近1個(gè)月內(nèi)發(fā)生腹膜炎或其他機(jī)型感染；③嚴(yán)重心衰、心律失常、胃腸道病變、肝腎疾病、惡性腫瘤，或近期接受手術(shù)；④病歷不完整，或不配合本研究者。另選45例腎功能正常成人為對(duì)照組，男25例、女20例，年齡(53.8±6.9)歲，BMI為(22.12±4.18)kg/m2，排除標(biāo)準(zhǔn)同上。兩組年齡、性別、BMI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)，研究對(duì)象均自愿參加，并簽署知情同意書。

1.2 容量負(fù)荷的檢測(cè) 采用多頻生物電阻抗(BIA)分析儀評(píng)估患者的容量狀態(tài)，儀器購(gòu)自韓國(guó)Biospace公司，測(cè)量人體細(xì)胞外液/總液體(ECW/TBW)值，正常范圍為0.36～0.39，高于此范圍為容量超負(fù)荷。測(cè)量前，排出腹腔透析液，排空大小便，囑患者平臥休息10 min，并取下手機(jī)、手表、首飾等金屬物品；測(cè)量時(shí)，上肢外旋，下肢打開與肩同寬，身體所有部位互不接觸，用乙醇充分擦拭兩手拇指、中指和下肢踝關(guān)節(jié)處，并將電極夾于上述部位；輸入患者信息，等待儀器測(cè)量相關(guān)指標(biāo)。依據(jù)檢測(cè)結(jié)果將患者分為容量超負(fù)荷組(59例)和容量正常組(39例)。

1.3 生化指標(biāo)檢測(cè) 所有研究對(duì)象于入院次日清晨采集空腹靜脈血標(biāo)本，采用全自動(dòng)分析儀測(cè)定血清白蛋白(Alb)、總蛋白(TP)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)、血鈣(Ca)、血磷(P)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。另取5 mL血液標(biāo)本，室溫靜置15 min，3 000 r/min離心10 min，分離血清保存于-20 ℃冰箱中備用。血清FABP4和YKL-40檢測(cè)采用ELISA法，試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書操作。

1.4 殘余腎功能檢測(cè) 收集患者24 h尿量并檢測(cè)尿尿素和尿肌酐，計(jì)算腎尿素清除率，腎尿素清除率(mL/min)=(尿尿素/BUN)×24 h尿量/1 440，腎肌酐清除率(mL/min)=(尿肌酐/SCr)×24 h尿量/1 440，殘余腎功能(RRF)=(腎尿素清除率+腎肌酐清除率)/2。

2 結(jié)果

2.1 腹膜透析組與對(duì)照組血生化指標(biāo)比較 腹膜透析組與對(duì)照組血清TC分別為(4.85±1.22)、(4.82±1.18)mmol/L，兩組比較，P>0.05。腹膜透析組與對(duì)照組血清Alb分別為(38.46±5.87)、(45.93±2.25)g/L，血清TP分別為(61.58±7.18)、(65.47±6.75)g/L，血清TG分別為(1.87±0.41)、(1.45±0.26)mmol/L，血清SCr分別為(852.37±195.46)、(75.25±14.27)μmol/L，血清BUN分別為(22.51±4.38)、(5.68±1.64)mmol/L，血清Ca分別為(2.49±0.26)、(2.34±0.39)mmol/L，血清P分別為(1.63±0.47)、(1.45±0.51)mmol/L，血清hs-CRP分別為(4.28±1.75)、(1.24±0.73)mg/L，ECW/TBW分別為0.39±0.03、0.36±0.02，血清FABP4分別為(147.80±39.24)、(8.07±2.52)ng/mL，血清YKL-40分別為(276.48±72.15)、(65.32±36.94)ng/mL，兩組比較，P均<0.05。腹膜透析組透析時(shí)間為(16.58±9.32)個(gè)月，RRF為(1.67±1.19)mL/min。

2.2 不同容量負(fù)荷腹膜透析患者生化指標(biāo)比較 容量超負(fù)荷組59例，容量正常組39例。容量超負(fù)荷組、容量正常組透析時(shí)間分別為(16.80±8.79)、(16.24±8.48)月，BMI分別為(23.94±3.12)、(23.16±2.96)kg/m2，血清TP分別為(61.88±6.63)、(61.12±6.91)g/L，血清TC分別為(4.99±0.95)、(4.64±1.06)mmol/L，血清SCr分別為(841.77±183.28)、(868.41±205.47)μmol/L，血清BUN分別為(22.37±4.07)、(22.72±4.16)mmol/L，血清Ca分別為(2.47±0.21)、(2.52±0.22)mmol/L，血清P分別為(1.67±0.44)、(1.57±0.43)mmol/L，ECW/TBW分別為0.40±0.01、0.36±0.02，兩組比較，P均>0.05。容量超負(fù)荷組FABP4、YKL-40、年齡、TG、hs-CRP高于容量正常組(P均<0.05)，ALb、RRF低于容量正常組(P均<0.05)。見表1。

表1 容量正常組與容量超負(fù)荷組血生化指標(biāo)比較±s)

2.3 容量負(fù)荷指標(biāo)ECW/TBW與臨床指標(biāo)的相關(guān)性 ECW/TBW與FABP4、YKL-40呈顯著正相關(guān)(r分別為0.422、0.395，P均<0.05)。此外，年齡、hs-CRP與ECW/TBW正相關(guān)(r分別為0.344、0.544，P均<0.05)，Alb、RRF與ECW/TBW負(fù)相關(guān)(r分別為-0.424、-0.367，P均<0.05)。

2.4 臨床指標(biāo)對(duì)容量負(fù)荷的影響分析 以應(yīng)變量為臨床負(fù)荷狀態(tài)，賦值1=超負(fù)荷(容量超負(fù)荷組，59例)，0=正常負(fù)荷(容量正常組，39例)。自變量為2.3中呈現(xiàn)顯著意義的6個(gè)指標(biāo)(其中年齡指標(biāo)對(duì)容量負(fù)荷的影響已為公認(rèn)，故不再考慮納入分析)。各自變量均轉(zhuǎn)化成二分類變量，轉(zhuǎn)化方法：求算各指標(biāo)的兩組總均值，賦值1≥其均值，0≤其均值。但RRF指標(biāo)賦值相反(1≤其均值，0≥其均值)?；貧w過(guò)程采用后退法，以行自變量的選擇剔除，α退出=0.05。結(jié)果Alb對(duì)于因變量的解釋能力不足，被剔除。多因素Logistic回歸分析顯示，hs-CRP、RRF、FABP4及YKL-40是容量負(fù)荷的影響因素(P<0.05)，見表2。其中FABP4的OR最大(OR=2.248)，提示其對(duì)容量負(fù)荷的影響較大。

表2 影響容量負(fù)荷的Logistic回歸結(jié)果分析

3 討論

腹膜透析是一種有效的透析方法，利用腹膜的生物膜特性能較好地起到替代腎臟過(guò)濾血液的作用，操作簡(jiǎn)便且經(jīng)濟(jì)，自應(yīng)用以來(lái)逐漸受到患者的青睞。然而腹膜透析患者水負(fù)荷顯著高于血液透析患者，易出現(xiàn)容量超負(fù)荷狀態(tài)。目前對(duì)于腹膜透析患者容量超負(fù)荷的發(fā)生，普遍認(rèn)為與微炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能異常、透析不充分、脂質(zhì)代謝異常等有關(guān)。長(zhǎng)期容量超負(fù)荷引起內(nèi)皮功能異常，導(dǎo)致血管收縮功能下降和動(dòng)脈粥樣硬化性病變，血管調(diào)節(jié)血壓功能紊亂，血壓升高導(dǎo)致心血管疾病發(fā)病率增加，增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[7]。研究證實(shí)多頻生物電阻抗法測(cè)得的ECW/TBW能準(zhǔn)確反映體內(nèi)水分分布情況，對(duì)慢性腎臟病及透析患者，體內(nèi)液體總量增加且分布異常，導(dǎo)致ECW/TBW增加[8]。本研究結(jié)果顯示腹膜透析患者ECW/TBW高于正常人，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腹膜透析患者對(duì)水、鹽的攝入未采取嚴(yán)格控制，導(dǎo)致腹膜透析患者傾向于容量負(fù)荷增加，加之長(zhǎng)期腹膜透析引起腹膜透過(guò)功能降低，殘余腎功能下降，本研究結(jié)果顯示容量超負(fù)荷患者RRF低于容量正?；颊?，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Cader等[9]研究發(fā)現(xiàn)，腎小球?yàn)V過(guò)率<2 mL/min的腹膜透析患者容量超負(fù)荷比例顯著增加，表明殘余腎功能對(duì)容量負(fù)荷的控制較為重要，因此保護(hù)殘余腎功能，控制水、鹽攝入對(duì)于減輕容量負(fù)荷有重要意義。研究表明，白蛋白與容量超負(fù)荷呈負(fù)相關(guān)[10]。本研究結(jié)果與既往研究一致，此外白蛋白和總蛋白是反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況的重要指標(biāo)，本研究結(jié)果顯示容量超負(fù)荷患者白蛋白顯著降低，提示容量超負(fù)荷可能引起患者營(yíng)養(yǎng)不良，與腹膜濾過(guò)功能降低，蛋白隨透析液損耗，持續(xù)容量超負(fù)荷狀態(tài)導(dǎo)致胃腸道水腫，蛋白質(zhì)消化吸收能力降低有關(guān)。

容量超負(fù)荷還會(huì)引起腹膜透析患者的炎癥狀態(tài)，可能與容量負(fù)荷增加刺激內(nèi)皮細(xì)胞炎癥因子分泌，從而誘發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，而本研究結(jié)果顯示腹膜透析患者h(yuǎn)s-CRP水平顯著升高，且隨容量負(fù)荷升高而增加，證實(shí)腹膜透析患者體內(nèi)炎癥環(huán)境。YKL-40是CHI3L1編碼的蛋白質(zhì)，是哺乳動(dòng)物甲殼酶樣蛋白家族中的一種，能結(jié)合甲殼質(zhì)，YKL-40最早在牛乳中發(fā)現(xiàn)，在人體中穩(wěn)定表達(dá)，不受生理活動(dòng)影響，在惡性腫瘤、炎癥性疾病發(fā)生時(shí)顯著升高，可能是一種新型炎癥因子，但尚不清楚其作用機(jī)制[11]。本研究發(fā)現(xiàn)YKL-40在腹膜透析患者血清中升高，且與容量超負(fù)荷呈正相關(guān)，提示YKL-40參與了腹膜透析患者體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。有研究表明YKL-40在哮喘、炎癥性腸病種發(fā)揮重要作用[12]。脂肪酸結(jié)合蛋白是脂質(zhì)結(jié)合蛋白家族中的一員，具有轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪酸等疏水分子作用，能將脂肪酸運(yùn)送至線粒體和細(xì)胞核中，發(fā)揮調(diào)節(jié)代謝、影響細(xì)胞分化等作用。FABP在體內(nèi)有多種異構(gòu)體，其中肝型FABP被認(rèn)為與腎臟損傷密切相關(guān)，在肝臟和腎臟近曲小管上高度表達(dá)，脂肪細(xì)胞型FABP主要表達(dá)于脂肪細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中，受多種炎癥因子和氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)物調(diào)節(jié)[13]。盡管目前尚不清楚FABP的作用機(jī)制，但已有研究表明FABP4在慢性腎臟病患者血清內(nèi)升高[14]。本研究結(jié)果顯示腹膜透析患者FABP4顯著高于正常人，同時(shí)與腹膜透析患者容量負(fù)荷水平呈正相關(guān)，此外，多因素Logistic回歸發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP4及YKL-40等4個(gè)指標(biāo)均與腹膜透析患者容量負(fù)荷水平有關(guān)，與上述單因素分析及相關(guān)分析結(jié)果互為佐證。結(jié)合腹膜透析患者體內(nèi)微炎癥狀態(tài)和脂質(zhì)代謝異常，推測(cè)FABP4可能受炎癥因子及脂肪酸的刺激而表達(dá)增加。

綜上所述，血清YKL-40、FABP4水平與腹膜透析患者容量負(fù)荷呈正相關(guān)，二者可能在容量超負(fù)荷進(jìn)展中發(fā)揮協(xié)同作用。