彭麗盈，田 越，陳 洋，韓 菲，王 立，趙久良，鄭文潔，曾小峰，張奉春

抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid syndrome, APS)是由抗磷脂抗體(anti-phospholipid antibody, aPL)引起的一組自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為反復動靜脈血栓、習慣性流產(chǎn)和血小板減少。APS累及神經(jīng)系統(tǒng)時可出現(xiàn)腦卒中、偏頭痛、癲癇、舞蹈癥等，是青壯年腦卒中的常見病因，據(jù)統(tǒng)計病因不明的45歲以下腦卒中患者中25%存在aPL[1]。大部分發(fā)生血栓事件的APS患者經(jīng)抗凝治療病情可得到緩解。本文報道在抗凝過程中仍反復發(fā)作腦卒中的難治型APS病例1例，旨在提高廣大臨床醫(yī)生對此病的認識。

1 病例報道

圖 1 患者頭顱MRIA：2016年10月22日頭顱MRI示左大腦中動脈供血區(qū)急性期至亞急性期梗死； B：2016年11月1日頭顱MRI示左側大腦中動脈供血區(qū)大片亞急性期梗死區(qū)，較前范圍增大

患者女性，41歲，20 d前突發(fā)右上肢抬舉無力、右下肢拖步和陣發(fā)性找詞困難來診。行頭顱MRI提示左側額頂葉急性腦梗死(圖1A)，急診予阿司匹林0.2 g/d、低分子肝素0.6 ml(6150AXaIU)/12 h，患者癥狀無緩解，再次行MRI提示原腦梗死范圍較前擴大(圖1B)，入院治療。患者近10年反復自發(fā)性流產(chǎn)4次，胎死宮內(nèi)1次；既往有高血壓病史，血壓控制欠佳；家族史無特殊發(fā)現(xiàn)。體格檢查：患者生命體征平穩(wěn)，神志清楚，存在運動性失語，雙眼向右側轉動障礙。右側肢體肌力0級，左側肢體肌力4級，右側肌張力較高，巴賓斯基征(+)。右側肢體對針刺痛覺較左側肢體減退。心、肺、腹部檢查未發(fā)現(xiàn)異常。實驗室檢查：血常規(guī)正常；凝血酶原時間 12.4 s，活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)44.3 s，纖維蛋白原質(zhì)量濃度2.27 g/L，D-二聚體質(zhì)量濃度0.46 mg/L，凝血因子X活性116.4%(參考值：7.0%～131.0%)，紅細胞沉降率 76 mm/1h，抗核抗體譜(-)，抗心磷脂抗體IgG 96PLIgG-U/ml(參考值：<12PLIgG-U/ml)，抗β2糖蛋白I(β2GPI)抗體IgG>200 RU/ml(參考值：<20 RU/ml)(酶聯(lián)免疫吸附測定法)，狼瘡抗凝物2.21(參考值：≤1.2)(硅凝固時間法)，類風濕因子、免疫球蛋白、補體測定均正常。顱頭MRA顯示左側頸內(nèi)動脈末端和左側大腦中動脈M1近段閉塞。經(jīng)顱多普勒超聲檢查顯示雙側大腦中動脈及前動脈狹窄。頸動脈、椎動脈、鎖骨下動脈、腎動脈、頸靜脈、下肢深靜脈彩色超聲和心臟彩色超聲檢查未發(fā)現(xiàn)異常。入院后診斷：APS、腦梗死、不排除災難性抗磷脂綜合征(CAPS)。給予甲潑尼龍沖擊療法，即1 g/d，共5 d，后改為潑尼龍55 mg/d口服，間斷血漿置換3次，環(huán)磷酰胺靜脈滴注0.4～0.6 g/周，硫酸羥氯喹 0.2 g口服，2次/d，并給予阿司匹林0.1 g/d、低分子肝素0.6 ml(6150AXaIU)/12 h(后加用華法林，初始劑量3mg/d)治療，積極控制血壓。治療后患者一般情況好轉，復查APTT 38.4 s，國際標準化比率(International Normalized Ratio，INR)1.3，紅細胞沉降率降至1 mm/1 h，抗心磷脂抗體測定結果(-)，抗β2GPI抗體降至60 RU/ml。MRI顯示病灶未再進展，病情穩(wěn)定。出院后患者病情穩(wěn)定，未再出現(xiàn)新血管梗死事件。醋酸潑尼龍片用量減至10 mg/d，停用環(huán)磷酰胺，繼續(xù)用硫酸羥氯喹、阿司匹林0.1 g/d口服。因監(jiān)測不便，患者停用華法林片，改為達比加群酯膠囊行抗凝療法。

2 討論

研究表明，30%～40%的APS患者有腦卒中病史，其中30%為動脈源性[2]，大腦中動脈是最常見的受累動脈[3]。APS腦卒中可源于原位血栓形成，也可源于心臟瓣膜或其他部位栓子的脫落[4]。APS伴發(fā)血栓形成的患者應常規(guī)篩查超聲心動圖，明確是否存在瓣膜損傷或心內(nèi)血栓形成[5]。本患者此次發(fā)病急，進展快，短時間內(nèi)涉及多支顱內(nèi)重要血管，腦梗死面積大；心臟彩色超聲篩查未見其他部位血栓，因此血管栓塞的可能性不大；且患者抗凝抗體治療過程中仍有新發(fā)腦梗死病灶，不排除存在罕見的危重APS——CAPS。CAPS可表現(xiàn)為泛發(fā)性微血栓形成伴多器官衰竭，進展迅速，死亡率高[6]。該患者雖主要表現(xiàn)為多發(fā)顱內(nèi)血栓形成，暫無其他器官受累，且尚未達到CAPS分類標準，但其顱內(nèi)存在多發(fā)小血管病變，不除外有微血栓形成的可能，需警惕CAPS。

抗凝治療可使大部分APS伴血栓栓塞事件的患者獲益。目前公認的抗凝方案為低分子肝素聯(lián)合華法林片治療，INR目標值為2.0～3.0(1B類)[7]。伴動脈血栓的患者可加用小劑量阿司匹林或?qū)NR目標值提高至3.0～4.0[5]。本例患者經(jīng)過嚴格抗凝、抗血小板和降壓治療癥狀仍有惡化，并有可疑顱內(nèi)多發(fā)微血栓、微血管病變，患者紅細胞沉降率增快，考慮可能有補體和炎癥因子的級聯(lián)激活。APS并不常規(guī)使用免疫抑制劑，如出現(xiàn)CAPS或伴有系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他疾病時則須在抗凝基礎上阻斷細胞因子的大量形成途徑，加用免疫抑制治療[8]。CAPS患者接受抗凝治療、大劑量糖皮質(zhì)激素和血漿置換的聯(lián)合治療，疾病恢復率可達到77.8%[9]。有研究推薦伴有系統(tǒng)性紅斑狼瘡或其他結締組織病患者使用環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑進行治療[10]，但目前尚無高質(zhì)量證據(jù)證明環(huán)磷酰胺的作用。本例患者采用糖皮質(zhì)激素沖擊治療、免疫抑制劑聯(lián)合血漿置換治療后病情穩(wěn)定，未再出現(xiàn)新發(fā)栓塞事件，提示治療有效。

綜上所述，APS的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)多樣，青壯年出現(xiàn)腦卒中者需警惕APS的可能。本例患者的診療經(jīng)驗表明，APS患者腦卒中病變進展快、涉及血管廣、體內(nèi)炎癥激活、抗凝過程中仍繼續(xù)發(fā)生血栓事件、可疑CAPS等常規(guī)行抗凝治療后若不足以控制病情則需要考慮加用糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、血漿置換等療法，以挽救患者生命，改善患者預后。