陳俊虎 滿忠發(fā) 黃竹航 蘇家立 張吉?jiǎng)P

疫苗臨床試驗(yàn)主要是選擇健康個(gè)體作為研究對(duì)象，又以選擇健康兒童居多，具有受試者人數(shù)眾多，研究試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)分布明確等特點(diǎn)，也是疫苗產(chǎn)業(yè)化過程中必須經(jīng)歷的投人最大、風(fēng)險(xiǎn)最大、最為關(guān)鍵的決定性階段。疫苗臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量控制，是對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)的現(xiàn)場(chǎng)的質(zhì)量管理及操作進(jìn)行質(zhì)量控制，在臨床試驗(yàn)過程中是非常重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。作為疫苗臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)，做好試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)相關(guān)環(huán)節(jié)的管理工作，尤其是受試人群的組織管理工作，則顯得尤為重要。本文以乙肝疫苗臨床試驗(yàn)為例，分析受試者到期未采血影響因素，并提出改進(jìn)措施，為疫苗臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)管理提供參考。

1 資料與方法

1.1 乙肝疫苗臨床試驗(yàn)基本情況

乙肝疫苗為國內(nèi)某公司研制生產(chǎn)，受試對(duì)像為健康新生兒，按0、1、6個(gè)月免疫程序進(jìn)行接種，第一針：出生24 h以內(nèi)；第二針：第一針接種后第30+5天；第三針：第一針接種后第180+10天。受試者靜脈血采集時(shí)間分別安排于第三針接種后1個(gè)月、1年、2年和3年。本臨床試驗(yàn)項(xiàng)目于2016年4月啟動(dòng)，計(jì)劃入組700人，受試者靜脈血采集情況截止到2017年12月。

1.2 臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)基本情況

臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)選擇廣東省粵西某縣級(jí)市，該地戶籍人口約300萬，接種適宜人群基數(shù)大，能夠滿足乙肝疫苗臨床試驗(yàn)需要，同時(shí)該市具有地域廣，村鎮(zhèn)比較分散，相對(duì)珠三角地區(qū)，經(jīng)濟(jì)落后、交通不便利等特點(diǎn)。

1.3 臨床試驗(yàn)實(shí)施單位基本情況

臨床試驗(yàn)實(shí)施單位主要是某縣級(jí)市疾病預(yù)防控制中心，該中心專門設(shè)立了項(xiàng)目辦公室，設(shè)置接待室、知情同意室、體檢入選室、采血室、接種室、觀察室、應(yīng)急處置室、檔案室和物資室等部門，與當(dāng)?shù)蒯t(yī)療水平高的醫(yī)院合作建立臨床試驗(yàn)SAE醫(yī)療救治綠色通道。臨床試驗(yàn)研究人員具有醫(yī)學(xué)等相關(guān)專業(yè)的背景及執(zhí)業(yè)資格，均經(jīng)過《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)和疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)培訓(xùn)。

1.4 采血信息獲取

受試者完成第三針接種后1個(gè)月(30+5天)采集外周靜脈血，臨床試驗(yàn)研究人員，于采血前一周電話通知受試者家長(zhǎng)如期到疾病預(yù)防控制中心采血，并對(duì)回答信息做詳細(xì)記錄；對(duì)于沒有按時(shí)采血者，研究人員于采血前1天，再次電話通知受試者家長(zhǎng)盡快完成采血，并對(duì)回答信息做詳細(xì)記錄；對(duì)于多次電話通知未果的受試者家長(zhǎng)，研究人員會(huì)組織相關(guān)人員盡快上門隨訪，以便于在受試者家中完成采血，并記錄相關(guān)信息。

1.5 數(shù)據(jù)處理

收集受試者采血信息、研究人員電話隨訪、上門隨訪信息等研究資料，整理并分類匯總，形成受試者到期未采血的影響因素資料，采用Excel2007處理數(shù)據(jù)，進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

對(duì)研究人員隨訪信息進(jìn)行總結(jié)，結(jié)果表明，乙肝疫苗臨床試驗(yàn)中受試者到期采血612人(87.4%)，未采血88人(12.6%)，到期未采血主要影響因素是路途較遠(yuǎn)(36.4%)、家長(zhǎng)外出打工(35.2%)、家長(zhǎng)不接電話(10.2%)等，見表1。

表1 乙肝疫苗臨床試驗(yàn)中受試者到期未采血影響因素構(gòu)成比

3 討論

我國疫苗臨床試驗(yàn)均涉及多個(gè)機(jī)構(gòu)，研究者主要為省級(jí)疾病預(yù)防控制中心專家，縣市級(jí)疾病預(yù)防控制中心為研究現(xiàn)場(chǎng)單位，當(dāng)?shù)剜l(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院、防保所人員協(xié)助受試者招募參與臨床試驗(yàn)工作，當(dāng)?shù)乇容^好的縣市級(jí)醫(yī)院作為嚴(yán)重不良事件(SAE)處置醫(yī)療機(jī)構(gòu)，還有申辦者、合同研究組織(CRO)和血樣檢測(cè)單位、統(tǒng)計(jì)分析單位等。因此，疫苗臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制是一個(gè)繁復(fù)而細(xì)致的過程，尤其是疫苗臨床試驗(yàn)的現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量控制。

受試者到期未采血的影響因素既有一般臨床藥物試驗(yàn)的共性因素，也有因?yàn)槭茉囌咦陨?、研究團(tuán)隊(duì)、疫苗特點(diǎn)等導(dǎo)致的個(gè)性因素。藥物臨床試驗(yàn)是一個(gè)高度專業(yè)的領(lǐng)域，對(duì)于國內(nèi)廣大人群而言，相對(duì)陌生，而且由于受試者和研究者醫(yī)學(xué)知識(shí)的高度不對(duì)等性，部分參與臨床試驗(yàn)的受試者或其家屬把受試者等同于“小白鼠”[1]，又處于弱勢(shì)地位[2]，一旦受試者或其家屬的擔(dān)心與臨床試驗(yàn)要求相抵觸，影響到疫苗臨床試驗(yàn)受試者到期采血的依從性。疫苗臨床試驗(yàn)又具有特殊的到期未采血的影響因素，可以概況為以下方面：第一，采血間隔時(shí)間長(zhǎng)，本研究中按0、1、6個(gè)月免疫程序進(jìn)行接種，采血為第三針接種后1個(gè)月、1年、2年和3年，導(dǎo)致受試者父母難以堅(jiān)持完成；第二，疫苗臨床試驗(yàn)招募過程中必須聘請(qǐng)當(dāng)?shù)剜l(xiāng)鎮(zhèn)防保所、村醫(yī)參與[3]，導(dǎo)致部分受試者來自偏遠(yuǎn)地區(qū)鄉(xiāng)鎮(zhèn)，常因距離縣級(jí)疾病預(yù)防控制中心路途遠(yuǎn)，影響及時(shí)采血；第三，在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，青壯年父母外出打工現(xiàn)象十分普遍，研究人員利用節(jié)假日完成受試者入組后，受試者嬰幼兒也會(huì)跟隨父母外出[4]；第四，在受試者入組時(shí)，其監(jiān)護(hù)人為爺爺奶奶或外公外婆等老年人[5]，受文化程度和信息理解、接受程度的限制[6]，他們非常害怕疫苗不良反應(yīng)的出現(xiàn)，擔(dān)心抽血影響受試者健康。

疫苗臨床試驗(yàn)研究機(jī)構(gòu)必須重視到期未采血的影響因素，提出合理的應(yīng)對(duì)措施，高質(zhì)量完成疫苗臨床研究。具體措施如下：第一，疫苗臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)研究機(jī)構(gòu)通過多種形式的宣傳，提高疫苗臨床試驗(yàn)公眾參與度。目前疫苗臨床試驗(yàn)公眾參與度不高，兒童家長(zhǎng)對(duì)疫苗臨床試驗(yàn)存在諸多誤解，受試者招募困難，嚴(yán)重影響疫苗臨床試驗(yàn)的進(jìn)展[7-8]?？h市級(jí)疾病預(yù)防控制中心，采用質(zhì)樸的語言在單位宣傳欄內(nèi)介紹疫苗臨床試驗(yàn)相關(guān)知識(shí)，結(jié)合“4.25-預(yù)防接種宣傳日”、科教衛(wèi)三下鄉(xiāng)活動(dòng)等社會(huì)活動(dòng)，采用宣傳冊(cè)、圖片、視頻等形式[9]，擴(kuò)大宣傳面，消除廣大群眾對(duì)疫苗臨床研究的誤解，提高疫苗臨床試驗(yàn)的參與意識(shí)。第二，研究者做好基層村醫(yī)協(xié)調(diào)工作，充分利用當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院、衛(wèi)生站醫(yī)生優(yōu)勢(shì)，協(xié)助招募受試者、研究隨訪、生物標(biāo)本采集等工作[10]；尤其是對(duì)于距離疾病預(yù)防控制中心較遠(yuǎn)受試者，研究人員進(jìn)行家庭內(nèi)采血前，可先由當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院、衛(wèi)生站醫(yī)生進(jìn)行家庭地址信息確認(rèn)。第三，負(fù)責(zé)隨訪的研究人員提前為受試者做好隨訪計(jì)劃，加強(qiáng)溝通，建立起一種坦誠、友好、信賴的關(guān)系，推動(dòng)臨床試驗(yàn)順利進(jìn)行。研究人員在隨訪的過程中對(duì)受試者及其父母要態(tài)度友好，有問必答，即使是與試驗(yàn)無關(guān)的醫(yī)療問題，也要耐心地予以回答[11]；利用節(jié)假日、周末等受試者父母可能在家的機(jī)會(huì)，研究人員主動(dòng)進(jìn)行上門隨訪，家庭內(nèi)采血。第四，充分利用研究現(xiàn)場(chǎng)的合作醫(yī)院的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，加強(qiáng)對(duì)疫苗臨床試驗(yàn)中采血人員的培訓(xùn)，提高采血技能，減少受試者父母因采血困難帶來的焦慮。