萬 偉 季小凡 趙東寶 徐 霞 徐美娟 (海軍軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院風濕免疫科，上海 200433)

骨質(zhì)疏松是一種以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞和骨強度下降導致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。骨折是骨質(zhì)疏松的嚴重并發(fā)癥，尤其是髖部骨折，常見于75歲以上老年人群，1年內(nèi)死亡率達20%，且 50%以上留有后遺癥〔1～4〕。本研究探討唑來膦酸的療效和安全性，為原發(fā)性骨質(zhì)疏松的臨床防治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2008年8月至2017年12月在長海醫(yī)院風濕免疫科住院的48例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者為治療組，采取靜脈注射唑來膦酸5 mg＞3次，年齡56～88歲，平均73．5歲，平均病程74.0個月;450例采取靜脈注射唑來膦酸5 mg≤3次為對照組，年齡54～82歲，平均70．0歲，平均病程72．5個月。兩組每次使用間隔12個月，治療組使用時間最長的已達7次。診斷標準:參照世界衛(wèi)生組織(WHO)標準，骨密度(BMD)檢測及雙能X線吸收法為依據(jù):T值≤－2．5為骨質(zhì)疏松，排除嚴重的肝腎、心臟疾病可能引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的嚴重肝腎、心臟疾病患者，所有患者簽訂知情同意書，無因其他疾病或其他原因中斷治療者。

1.2 研究方法 使用唑來膦酸注射液(密固達，諾華公司生產(chǎn)，規(guī)格 100 ml∶5 mg，每次 5 mg 靜滴)＞3 次為治療組，≤3次為對照組，兩組同時服用鈣劑(醋酸鈣0.6 g，1 次/d，口服)+骨化三醇0.25 μg，1 次/d，口服。觀察期間不使用降鈣素、雌激素、鎮(zhèn)靜劑及其他抗炎鎮(zhèn)痛藥等可能影響骨代謝的藥物。

1.3 BMD的測定及骨代謝標志物檢測 骨密度儀采用美國通用電氣公司的Prodigy Advance進行BMD值測定。測定部位:腰椎1～4(L1～4)正位，測量使用唑來膦酸治療后1、2、3年及以上的腰椎BMD。骨代謝標志物的檢測試劑采用羅氏公司生產(chǎn)的骨形成標志物中段骨鈣素(N-MID)試劑盒、骨吸收標志物β-膠原降解產(chǎn)物(CTX)試劑盒，均為化學發(fā)光法測定，檢測符合條件患者的治療前和開始治療后1年的骨代謝標志物N-MID、β-CTX、Ⅰ型膠原氨基端前肽(PINP)、25羥基維生素D，均為早晨空腹血液標本。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行重復測量方差分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后腰椎BMD的變化 隨著治療時間的變化，治療組相比對照組在腰椎(L1～4)BMD顯著升高(F=1.375，P＜0．05)，但是在組內(nèi)比較兩組腰椎BMD變化無明顯統(tǒng)計學差異(P＞0．05)。見表1。截止隨訪末次時間，治療組4例(8.3%)脆性骨折，對照組54例(12.0%)脆性骨折，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。第一次使用唑來膦酸后均出現(xiàn)發(fā)熱、全身肌肉關(guān)節(jié)酸痛的不良反應，及時對癥處理后好轉(zhuǎn)。

2.2 兩組骨代謝標志物的變化 治療組PINP、25羥基維生素D隨著治療時間的推移較治療前有所上升，組內(nèi)各時間點比較有顯著差異(P＜0．05)。對照組β-CTX隨著治療時間的推移有所下降，組內(nèi)各時間點比較有顯著差異(P＜0．05)。各指標組間比較無統(tǒng)計學差異(P＞0．05)。見表 2。

表1 兩組治療隨訪期間復查BMD值(，g/cm2)

表1 兩組治療隨訪期間復查BMD值(，g/cm2)

時間 n L1 L2 L3 L4 L1～4治療前 治療組 48 0．78±0．12 0．76±0．10 0．82±0．13 0．82±0．12 0．82±0．08對照組 450 0．76±0．08 0．75±0．09 0．81±0．11 0．80±0．08 0．78±0．08治療 1 年后 治療組 48 0．81±0．13 0．88±0．12 0．83±0．13 0．84±0．10 0．83±0．09對照組 450 0．79±0．10 0．78±0．10 0．83±0．12 0．82±0．10 0．81±0．09治療 2 年后 治療組 48 0．83±0．13 0．84±0．11 0．84±0．14 0．83±0．11 0．82±0．10對照組 450 0．83±0．12 0．80±0．11 0．84±0．14 0．83±0．11 0．82±0．08治療 3 年后 治療組 48 0．88±0．12 0．82±0．09 0．82±0．11 0．85±0．12 0．81±0．09對照組 450 0．82±0．11 0．79±0．10 0．83±0．13 0．82±0．10 0．80±0．10治療 4 年后 治療組 48 0．85±0．07 0．80±0．07 0．80±0．10 0．82±0．11 0．80±0．07對照組 450 － － － － －組內(nèi)各時間點 P值 治療組 48 0．072 0．055 0．057 0．670 0．578對照組 450 0．068 0．074 0．108 0．170 0．154

表2 兩組骨代謝標志物變化(，ng/ml)

表2 兩組骨代謝標志物變化(，ng/ml)

時間 n N-MID β-CTX PINP 25羥基維生素D治療前 治療組 48 8．67±2．46 0．65±0．19 5．37±5．75 12．82±5．42對照組 450 13．38±4．46 0．57±0．17 12．71±3．73 11．82±4．37治療 1 年后 治療組 48 9．71±2．68 0．57±0．15 14．55±4．65 13．14±5．45對照組 450 5．19±5．43 0．31±0．11 11．85±3．31 10．49±3．17治療 2 年后 治療組 48 10．38±2．54 0．35±0．09 13．35±3．57 13．91±5．66對照組 450 14．84±5．13 0．25±0．09 10．37±2．97 11．37±3．21治療 3 年后 治療組 48 10．78±2．60 0．31±0．07 13．51±3．53 14．88±5．68對照組 450 14．54±5．23 0．21±0．07 10．97±3．05 12．43±3．63治療 4 年后 治療組 48 11．82±3．57 0．29±0．09 13．55±3．75 17．07±4．70對照組 450 － － － －治療 5 年后 治療組 48 11．78±3．51 0．27±0．09 13．35±3．57 18．17±4．95對照組 450 － － － －治療 6 年后 治療組 48 12．38±4．21 0．29±0．07 12．99±2．77 19．25±5．05對照組 450 － － － －F/P 值 治療組 48 1．476/0．721 0．159/0．457 1．553/0．000 1．805/0．011對照組 450 4．856/0．052 0．202/0．045 3．357/0．097 1．150/0．671

3 討論

唑來膦酸是繼帕米膦酸二鈉之后的第3代二膦酸鹽類藥物。唑來膦酸主要用于治療各種高鈣血癥、老年性及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松等，還可以降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折及輕微暴力所致髖關(guān)節(jié)骨折的危險〔5〕。還可用于治療Paget病和多發(fā)性骨髓瘤及前列腺癌患者因雄激素缺乏導致的骨丟失、多種腫瘤導致的溶骨性骨轉(zhuǎn)移等。2007年美國食品藥品管理局(FDA)批準唑來膦酸注射液(密固達)用于治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松〔6〕。

唑來膦酸屬于含氮雙膦酸化合物，主要作用于人體骨骼，通過對破骨細胞的抑制，從而抑制骨吸收。雙磷酸化合物對礦化骨具有高度親和力，可以選擇性地作用于骨骼。使用唑來膦酸鈉靜脈注射后可以迅速分布于骨骼當中，并像其他雙磷酸化合物一樣，優(yōu)先聚集于高骨轉(zhuǎn)化部位。目前治療骨質(zhì)疏松的藥物很多，如抑制骨吸收的藥物有降鈣素、雙磷酸鹽和雌激素等。雖然應用這些藥物也有明顯的療效，但患者對藥物依從性不佳，不能堅持長期治療。唑來膦酸靜脈給藥，平均一年使用一次，簡化了治療方式，可提高患者長期用藥的依從性，從而更好地治療骨質(zhì)疏松。

綜上，隨著唑來磷酸使用年限越久，其對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者腰椎BMD提高的程度越有限。出現(xiàn)這樣的結(jié)果可能與年齡的增長、藥物本身抑制破骨細胞活性的強度及可能缺乏更長使用時間效能的循證醫(yī)學證據(jù)有關(guān)。使用唑來膦酸治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松不僅能一定程度地提高腰椎BMD，而且還能抑制骨破壞，降低骨轉(zhuǎn)換。本項臨床回顧性研究還有不足之處，如樣本量的不足，髖部、橈骨部位BMD收集不全等。