胡漢臣 王 紅 (青海省心腦血管病?？漆t(yī)院心律失常科，青海 西寧 810000)

腦卒中臨床表現(xiàn)主要為意識障礙、偏癱、失語等〔1～3〕。頸動脈病變，特別是頸動脈粥樣硬化是導致缺血性腦卒中最主要因素〔4〕。其中不斷增大的粥樣硬化斑塊會造成血管堵塞，腦組織沒有充足的血液供應，進而有梗死的出現(xiàn);并且表明質(zhì)地松散或密度不均勻的斑塊容易脫落而引發(fā)缺血性腦卒中〔5〕。其主要的病理生理因素是脂質(zhì)代謝紊亂，可加速腦動脈硬化的發(fā)生〔6〕。血中總膽固醇(TC)的異常升高，可損傷血管內(nèi)皮細胞，發(fā)生粥樣硬化;也會導致三酰甘油(TG)含量增加，使得血管壁內(nèi)沉積較多的膽固醇;動脈粥樣硬化也會因為低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的作用更加嚴重，而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)可接受組織釋放的游離膽固醇到肝臟進行代謝和排泄，其共同作用可引起血管壁的結構改變和管腔狹窄〔7〕。研究表明溶栓對治療急性腦卒中效果十分明顯，然而長期效果不好〔8〕。達比加群酯是一種新型的合成的直接凝血酶抑制劑，可發(fā)揮可逆的抗凝作用。凝血酶的纖維蛋白結合位點較為特別，對纖維蛋白原向纖維蛋白的裂解有抑制作用，進而凝血瀑布網(wǎng)絡被打破，血栓最終無法形成〔9〕。本文探討達比加群酯治療缺血性腦卒中對HDL-C的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2009年8月至2013年12月在青海省心腦血管病?？漆t(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的缺血性腦卒中患者160例，入選標準:頭顱CT、磁共振成像(MRI)檢查、病史、體格檢查等確診為缺血性腦卒中，滿足全國第四屆腦血管疾病學術會議制定的關于缺血性腦卒中的標準〔10〕;預計生存期大于3個月;腦 CT或MRI檢查排除蛛網(wǎng)膜下腔出血及其他非腦卒中顱內(nèi)疾病;發(fā)病至入院時間24 h;患者或親屬知情同意;年齡20～80歲。排除標準:短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)和蛛網(wǎng)膜下腔出血者;位于脊髓的缺血或出血性疾病;發(fā)病至入院時間＞24 h;具有心臟瓣膜病史和嚴重的腎功能損傷;發(fā)病前有外傷史、有明顯腦梗死遺傳家族史、不能配合檢查與治療者。根據(jù)隨機抽簽原則分為治療組與對照組各80例，治療組男45例，女35例;年齡24～78〔平均(62.33±4.21)〕歲;臨床表現(xiàn):語言功能障礙45例，吞咽困難30例，頭昏頭痛49例，偏癱34例，偏身感覺障礙33例;體重指數(shù)(24.22±4.13)kg/m2;既往病史:高血壓44例，糖尿病34例，冠心病34例;腦卒中單發(fā)34例，多發(fā)46例。對照組男44例，女36例;年齡25～79〔平均(62.24±3.34)〕歲;臨床表現(xiàn):語言功能障礙44例，吞咽困難28例，頭昏頭痛51例，偏癱34例，偏身感覺障礙22例;體重指數(shù)(24.34±5.11)kg/m2;既往病史:高血壓41例，糖尿病32例，冠心病34例;腦卒中單發(fā)35例，多發(fā)45例。兩組性別、年齡、臨床表現(xiàn)、體重指數(shù)與既往病史差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法 治療組:服用達比加群酯(德國勃林格殷格翰公司提供)110～150 mg，2次/d。對照組:服用華法林(德國勃林格殷格翰公司提供)，2次/d，根據(jù)國際標準化比值(INR)水平調(diào)整華法林劑量，使INR維持于2.0～3.0。均治療4 w。兩組同期給予生理鹽水100 ml加尿激酶60萬U靜脈滴注。

1.3 觀察指標 中膜厚度(IMT)變化情況:所有患者在治療前后應用Philips公司生產(chǎn)的5500型彩色超聲診斷儀，探頭頻率為5.0～9.0 MHz，患者取平臥位，檢查前1天晚8點后所有患者禁食，并積極排便，充分暴露受檢頸部，測定IMT。癥狀評分:所有患者在治療前后當天經(jīng)兩位統(tǒng)一培訓的神經(jīng)內(nèi)科住院醫(yī)師評定，評定標準是神經(jīng)功能缺損量表(SSS)、Glasgow昏迷量表(GCS)，主要評價患者意識水平和神經(jīng)功能缺損程度等臨床特征，分數(shù)越高，癥狀越嚴重。

血脂指標檢測:所有患者在治療前后當天常規(guī)采集空腹靜脈血，采血前禁食6 h，檢測TC、TG、HDL-C、LDL-C，選擇全自動生化分析儀器進行檢測(OLYMPUSAU400日本)。

近期療效對比:所有患者在治療后1個月繼續(xù)超聲多普勒超聲分析頸動脈粥樣斑塊情況與頸動脈管腔狹窄程度，頸動脈粥樣斑塊包括纖維型斑塊、鈣化型硬斑塊、混合斑塊及軟斑塊。頸動脈管腔狹窄程度包括輕度狹窄、中度狹窄、重度狹窄、完全閉塞等。遠期療效:所有患者在治療后3個月進行電話隨訪，觀察并發(fā)癥與死亡發(fā)生情況，其中并發(fā)癥包括急性心肌梗死、肺栓塞、腦出血等。

1.4 統(tǒng)計學方法 使用 SPSS17.0軟件進行 χ2、t檢驗。

2 結果

2.1 IMT變化 治療組與對照組治療前超聲IMT值〔(1.56±0.45)、(1.55±0.43)mm〕差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，治療后均呈明顯降低趨勢(t=12.893，6.446，P＜0.05)，且治療組〔(0.89±0.33)mm〕明顯低于對照組〔(1.17±0.47)mm，t=6.092，P＜0.05〕。

2.2 癥狀評分 兩組治療后GCS與SSS評分明顯低于治療前 (t治療組=22.837、14.983，t對照組=19.387、13.932，P＜0.05)，且治療組明顯低于對照組(t=8.982、7.113，P＜0.05)，見表 1。

表1 兩組治療前后GCS與SSS評分對比(分，，n=80)

表1 兩組治療前后GCS與SSS評分對比(分，，n=80)

與治療前比較:1)P＜0.05;與同期對照組比較:2)P＜0.05

組別 GCS評分SSS評分治療前 治療后 治療前 治療后治療組 19.33±5.33 8.45±5.331)2) 20.37±4.99 9.65±2.001)2)對照組 19.39±5.21 12.89±4.021)20.45±5.121)13.10±4.431)

2.3 血脂指標 兩組治療前血清TG、TC、HDL-C與LDL-C水平差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，治療后治療組TG、TC與HDL-C水平明顯低于對照組(t=3.982、3.988、3.092，P＜0.05)，而 LDL-C 水平明顯高于對照組(t=2.981，P＜0.05)，見表 2。

2.4 近期療效 治療后1個月，對照組多為軟斑塊、纖維型斑塊，而治療組多為軟斑塊、鈣化型硬斑塊、混合斑塊;兩組頸動脈管腔狹窄程度差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)，見表3。

表2 兩組治療前后血脂指標對比(mmol/L，，n=80)

表2 兩組治療前后血脂指標對比(mmol/L，，n=80)

與治療前比較:1)t=8.293、2)6.493、3)5.298、4)4.998，均 P＜0.05;與同期對照組比較:5)P＜0.05

組別 TG TC HDL-C LDL-C治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 2.32±1.12 1.90±1.031)5) 5.18±0.64 4.90±0.732)5) 2.80±0.64 2.07±0.933)5) 1.38±0.33 1.67±0.254)5)對照組 2.31±2.21 2.11±1.00 5.18±0.72 5.09±0.99 2.79±0.78 2.33±1.82 1.37±0.45 1.48±0.34

表3 兩組近期療效對比〔n(%)，n=80〕

2.5 遠期療效 治療后電話隨訪3個月，治療組并發(fā)癥總體發(fā)生率與死亡率明顯低于對照組(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組遠期并發(fā)癥與死亡情況對比〔n(%)，n=80)

3 討論

在缺血性腦卒中的藥物干預中，華法林是臨床上最常用的口服抗凝藥，屬香豆素類抗凝藥，可以使腦卒中的平均危險降低68%，但其治療窗較窄，無法準確判斷劑量反應關系〔11～13〕。達比加群酯與凝血酶的結合特點是親和性與特異性較高，胃腸道能夠快速吸收口服的藥劑，一般1 h會出現(xiàn)效果，即達血漿濃度的峰值出現(xiàn)在2～3 h內(nèi)〔14〕。本研究結果顯示達比加群酯對于改善腦卒中臨床癥狀的優(yōu)越性。

頸部血管超聲具有無創(chuàng)、簡便易行和可重復性等優(yōu)點，是頸部動脈病變檢查的最合適手段〔15〕。目前有研究顯示頸動脈粥樣硬化程度、狹窄程度及斑塊性質(zhì)都可以通過頸部血管超聲顯示出來，其中彩色超聲的效果最為明顯〔16〕?，F(xiàn)代研究表明在檢查頸動脈彩超中，出現(xiàn)深部血管壁的“雙線樣”回聲可以用IMT表示，IMT增厚是動脈粥樣硬化斑塊形成的早期表現(xiàn)〔17〕。本研究結果表明達比加群酯可阻斷凝血瀑布網(wǎng)絡的最后步驟及血栓形成，從而使得IMT變薄，有利于血流通暢。

血小板可以在破裂的動脈粥樣硬化斑塊導致的暴露脂質(zhì)和膠原體下進行激活，凝血系統(tǒng)在此作用下開始運作，會有血栓的形成，從而出現(xiàn)潰瘍、脫落斑塊，這個過程就是腦卒中發(fā)生的過程。而LDL-C會造成動脈粥樣硬化，泡沫細胞會因為內(nèi)皮損傷和內(nèi)皮下巨噬細胞攝取LDL-C后形成，從而有粥樣硬化斑塊的形成〔18〕。HDL-C能夠趨化血液中的單核細胞，單核細胞的黏附會在內(nèi)皮細胞黏附分子的作用下有所增加，可影響動脈粥樣硬化斑塊的形成。本研究結果表明達比加群酯口服用藥后經(jīng)胃腸道迅速吸收，有利于改善血脂代謝，有利于維持血管的結構完整性。

頸部血管超聲可以測定潰瘍、斑塊運動特征及斑塊表面結構，并以此為依據(jù)判斷斑塊性質(zhì)和穩(wěn)定性。然而對于在腦梗死病因分型及對動脈粥樣硬化性腦梗死的診斷上，頸部血管彩超起到非常顯著的效果〔19〕。而因為頸動脈顱外段狹窄病變而形成的腦卒中占20%～30%，腦卒中患者63%可能患頸動脈粥樣硬化斑塊，高于同年齡對照人群〔20〕。本研究結果表明達比加群酯能有效防止腦動脈血流血栓與血栓的形成，且安全性較好。

綜上，相對于華法林，達比加群酯輔助治療缺血性腦卒中能有效改善癥狀與超聲功能指標，促進血脂代謝的正常化，逆轉(zhuǎn)HDL-C的表達，從而促進患者近期與遠期療效的提高。