羅菊銳，陳星星，楊昭志，張 麗，馬金利，梅 欣，邵志敏，郭小毛，俞曉立

1.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032；

2.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

乳腺癌保乳術后全乳放療是早期乳腺癌的標準治療模式［1］。當前，保乳術后常規(guī)放療模式為50 Gy/25次，總療程5～6周。早期乳腺癌全乳大分割放療的三項重要Ⅲ期臨床研究START A、B以及加拿大研究，隨訪10年以上結果證實全乳大分割放療對比常規(guī)全乳放療，有相似的局部區(qū)域控制率和生存率，與常規(guī)分割相比，大分割有更好的美容效果［2-3］。鑒于上述研究，美國腫瘤放射治療腫瘤學會（American Society for Therapeutic Radiology and Oncology，ASTRO）2011年指南推薦年齡≥50歲、病理分期為pT1-2N0、不接受全身化療、放療的劑量學達中心軸平面±7%的人群可接受全乳大分割放療［4］。2018年指南更新則將人群擴展至任何年齡、任何分期、任何化療方案［5］，并指出除臨床研究外，推薦全乳放療后序貫瘤床加量。因此對于大分割放療同期瘤床加量，目前仍存在爭議。本研究擬在中國人群中探討早期乳腺癌保乳手術后全乳大分割放療同期瘤床加量的安全性、局部美容效果以及疾病控制的有效性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

本研究為單中心Ⅱ期臨床試驗，通過復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會的審批（倫理批件編號：1406136-Exp1），并完成臨床試驗注冊，ClinicalTrail.gov ID: NCT02617043。

入組標準：① 女性，年齡≥18歲；② 術前未接受新輔助治療；③術前影像學檢查證實為單發(fā)腫塊；④ 接受保乳手術，切緣陰性；⑤ 術后病理證實為浸潤性乳腺癌，病理分期為pT1-2N0M0；⑥ 瘤床可勾畫；⑦ 既往無乳腺癌或其他腫瘤病史；⑧ 無嚴重內(nèi)科疾病史；⑨ 卡氏體能狀態(tài)評分（Karnofsky performance status，KPS）≥70。排除標準：① 前哨淋巴結孤立腫瘤細胞轉移；② 術前或放療前影像學檢查發(fā)現(xiàn)可疑鎖骨上、內(nèi)乳區(qū)淋巴結或其他部位遠處轉移；③雙乳癌或既往對側乳腺癌；④ 接受假體或自體重建術；⑤ 既往其他部位惡性腫瘤病史或放療史；⑥ 目前存在活動性感染；⑦ 合并嚴重內(nèi)科疾病或預計生存期小于6個月；⑧ KPS＜70分；⑨ 妊娠或哺乳期乳腺癌。

1.2 治療

1.2.1 輔助化療

依據(jù)術后病理特點及化療指征，患者于手術后4周內(nèi)接受輔助化療，方案包括蒽環(huán)、紫杉及鉑類等藥物。

1.2.2 輔助放療

患者取仰臥位，乳腺托架固定體位，使用大孔徑定位CT掃描，掃描范圍上界包括完整的環(huán)狀軟骨，下界至患側乳房皺褶下2 cm，層厚為5 mm。臨床靶體積（clinical tumor volume，CTV）為全乳腺范圍，包括CT上可見的腺體，并參考患者的乳腺皺褶邊界，計劃靶體積（palnned target volume，PTV）為CTV外擴5 cm。本研究可選用適型調(diào)強放療（intensitymodulated radiation therapy，IMRT）和容積弧形調(diào)強放射治療技術（volumetric intensity-modulated arc therapy，VMAT）。處方劑量為全乳PTV 40 Gy/15次/3周，同期瘤床加量至48 Gy/15次/3周。

1.3 急性不良反應及美容效果評估標準

放療開始至放療結束后3個月內(nèi)，進行放療急性不良反應評估，采用常見不良事件用語標準4.03版（Common Terminology Criteria for Adverse Events V4.03，CTCAE V4.03）進行分級。放射性肺炎參考腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）/歐洲癌癥研究治療組織（European Organzation for Research and Treatment of Cancer，EORTC）分級標準。放療結束后6個月及之后的每年進行美容效果評估，評估采用EORTC美容效果評估系統(tǒng)［6］的4分法：極好、好、一般、差。

1.4 隨訪

治療開始至結束后3個月持續(xù)隨訪評估急性不良反應，后續(xù)每3個月隨訪1次，2年后每半年隨訪1次直至死亡或失訪。隨訪時間為手術時間至事件發(fā)生或末次隨訪時間。局部區(qū)域復發(fā)定義為同側乳房、腋窩、鎖骨區(qū)或內(nèi)乳區(qū)疾病復發(fā)，除上述部位外其他任何部位疾病復發(fā)均定義為遠處轉移。

1.5 統(tǒng)計學處理

本研究采用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。對所有率進行直接計算。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 患者情況及治療情況

自2015年1月—2016年8月，共入組358例患者，全乳大分割同期瘤床加量放療總療程中位時間為20 d（17～28 d），明顯少于常規(guī)分割的5～6周時間?；颊叩幕拘畔⒓爸委熐闆r見表1、2。

2.2 急性不良反應及美容效果

放療期間及放療后3個月內(nèi)，53.6%和8.1%的患者出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ度的放射性皮炎，主要表現(xiàn)為放療區(qū)紅斑（38.8%）以及放療后干性脫皮（41.3%）（圖1）。13例（3.6%）患者出現(xiàn)濕性脫皮，主要位于乳頭、乳暈區(qū)放療期間，未見重要的骨髓抑制及肝腎功能損傷（表3）。165例患者在放療后半年進行美容效果自評，37%和44.8%的患者自評為“極好”和“好”，總體滿意率為81.8%。

表 1 患者基本治療Tab. 1 Patients' characteristics［n(%)］

表 2 患者的治療情況Tab. 2 Patients’ treatment information

表 3 全乳大分割放療急性不良反應Tab. 3 Acute toxic effects of hypofractionated whole breast irradiation［n(%)］

圖 1 放療不良反應Fig. 1 Acute adverse reaction of irradiation

2.3 預后

中位隨訪期為28.3個月（6.0～40.7個月），2年無病生存率（disease-free survival，DFS）為98.6%。3例患者出現(xiàn)局部區(qū)域復發(fā)，局部區(qū)域復發(fā)率為0.8%。復發(fā)部位分別為同側乳房、鎖骨上淋巴引流區(qū)、內(nèi)乳淋巴引流區(qū)（圖2）。4例患者出現(xiàn)遠處轉移，其中兩例合并局部區(qū)域復發(fā)，5例患者出現(xiàn)第二原發(fā)腫瘤甲狀腺微乳頭狀癌。具體復發(fā)轉移病例信息詳見表4。

表 4 復發(fā)轉移病例特點Tab. 4 Characteristics of patients with recurrence and distant metastasis

圖 2 局部區(qū)域復發(fā)部位：乳房（右側）、同側鎖骨區(qū)淋巴引流區(qū)（右側）、同側內(nèi)乳淋巴引流區(qū)（左側）復發(fā)Fig. 2 Locoregional recurrence：breast, ipsilateral supraclavicular, and ipsilateral internal mammary node areas

3 討 論

本研究為前瞻性Ⅱ期臨床試驗，結果表明，全乳大分割同期瘤床加量放療治療周期短，不良反應輕，患者耐受性好，美容效果自評滿意率較高，達到80%。中位隨訪期28個月，局部區(qū)域復發(fā)率僅0.8%，具有可靠的安全性和有效性。

早期RMH/GOC研究表明乳腺外形后期改變的α/β值為3.6 Gy， 乳腺組織硬化的α/β值為3.1 Gy，而后續(xù)的腫瘤局部控制的α/β值為4 Gy，這意味著乳腺癌對于分割劑量變化的敏感性與乳腺正常組織、肋骨及胸壁的敏感性相似［7-8］。低α/β值提示乳腺癌組織對大分割放療更為敏感，為乳腺癌的大分割放療提供了理論基礎。早期的START A、B和加拿大的三項Ⅲ期臨床試驗均隨訪10年以上，10年局部區(qū)域復發(fā)率常規(guī)分割組分別為7.4%、5.5%和6.7%，大分割組分別為約6.3%、8.8%、4.3%和6.2%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。生存率在START B研究中大分割組優(yōu)于常規(guī)分割組（10年死亡率為15.9% vs 19.2%），進一步證實乳腺癌全乳大分割放療的安全性及有效性［2-3］。

本研究與上述三項研究存在一定的差異［9-11］。從入組人群來看，本研究入組患者70%以上為未絕經(jīng)的年輕乳腺癌患者，50歲以上患者僅占33.8%，而上述三項研究中50歲以上患者達到70%。從病理特點上看，中國乳腺癌患者有著較高的組織學分級，Ⅰ級僅為3.1%，Ⅱ級和Ⅲ級分別為43.6%、35.8%，惡性程度遠高于上述三項研究中Ⅰ級為20%～35%，Ⅱ級為47.0%～49.9%，Ⅲ級為19%～28%。這也提示中國乳腺癌患者具有年輕化、惡性程度高的特點。在綜合治療上，本研究患者后續(xù)輔助化療比例（62.3%）明顯高于上述幾項研究（10.9%～35.5%）。因此，基于中國乳腺癌患者的病情特點，乳腺癌保乳術后大分割放療的安全性及有效性仍需更多的研究來證實。

對于浸潤性乳腺癌保乳術后瘤床加量方式，2018年ASTRO指南指出年齡≤50歲；50～70歲腫瘤核分裂象為高級別或切緣陽性的患者推薦瘤床加量，不推薦年齡＞70歲、激素受體陽性、核分裂象低中級別、切緣≥2 mm的患者接受瘤床加量，且加量方式為除了臨床試驗，常規(guī)推薦序貫加量［5］。上述三項大分割放療研究中，瘤床加量比例不盡相同，START A和B研究中分別有60.6%和42.6%的患者接受了瘤床加量，但加拿大研究未進行瘤床加量。大分割放療后瘤床是否加量，以及加量的方式，相關臨床研究較少。正在進行的RTOG1005研究對比常規(guī)分割全乳50 Gy/25次序貫12 Gy/6次或14 Gy/7次瘤床加量和大分割全乳40 Gy/15次同期瘤床加量至48 Gy/15次，可能會為全乳大分割同期瘤床加量放療提供新的證據(jù)。本研究作為單臂Ⅱ期臨床研究，中位隨訪28.3個月，局部區(qū)域復發(fā)率低，僅為0.8%，遠處轉移率為1.1%。初步結果表明，在中國人群中，全乳大分割40 Gy/15次同步瘤床加量至48 Gy/15次的放療方式是可接受的，但仍需長期隨訪來驗證其對疾病的有效控制。

全乳大分割放療的總劑量相對降低，可能會對正常組織的急性不良反應產(chǎn)生影響，但對于大分割放療的急性不良反應研究報道較少。英國的FAST研究報道了327例患者的急性不良反應，其中大劑量分割組30 Gy/5次/5周、28.5 Gy/5次/5周患者出現(xiàn)濕性脫皮/中度水腫分別為2.7%、1.9%，明顯低于常規(guī)分割組10.9%［12］。Jagsi等［13］對比了1 731例常規(guī)放療和578例大分割放療患者的急性不良反應，發(fā)現(xiàn)接受常規(guī)分割治療的患者放療皮膚反應明顯高于大分割放療患者。濕性脫皮發(fā)生率在常規(guī)分割組為28.5%，大分割組為6.6%（P＜0.001）。Ⅱ度以上放射性皮炎分別為62.6%（常規(guī)）和27.4%（大分割）（P＜0.001）。這提示大分割放療不僅可以縮短放療周期，與常規(guī)分割放療有相似的疾病控制，還可以進一步降低放療相關的急性不良反應。本研究濕性脫皮發(fā)生率為3.6%，Ⅱ度以上的放射性皮炎僅為8.1%，明顯低于Jagsi等［13］的研究，這可能與人群、不同的放療技術相關，但總體來看，大分割同期瘤床加量研究的急性不良反應較低，患者耐受性佳。

本研究尚存在不足：首先，本研究為前瞻性單臂Ⅱ期臨床研究，缺乏常規(guī)分割的同期對照；其次，較大的分割劑量對正常組織的晚期反應影響較大，因此后續(xù)還應完成乳腺正常組織的晚期不良反應評估；此外，本研究中位隨訪時間不足3年，顯然該治療方式的有效性仍需長期隨訪來證實。

綜上所述，在中國人群中，乳腺癌全乳大分割同期瘤床加量放療急性不良反應輕，耐受性較好，局部區(qū)域復發(fā)率低，有很好的安全性及有效性，但晚期不良反應以及對疾病的有效控制仍需長期隨訪來證實。