劉曉文，龍子雯，蔡 宏，章 真，王亞農

1.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胃外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032；

2.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

胃癌是常見的惡性腫瘤。胃癌的發(fā)病率位于所有腫瘤的第6位，病死率位于第4位［1］。胃癌對人類的生存和健康造成重大威脅。

手術是胃癌的主要治療手段，經手術治療后，大部分的胃癌患者可以獲得較好的預后，特別是隨著標準的D2根治術的推廣，胃癌的預后得到了較大的改善。然而，除日本、韓國等少數(shù)國家外，胃癌的早期診斷仍然是個問題，大多數(shù)的患者就診時為中晚期，失去了根治性手術切除的機會，導致預后較差。術前治療能使腫瘤降期，從而提高R0手術切除率，最終改善預后。目前，術前治療主要包括術前化療及術前放化療。已有研究結果表明，術前化療能使胃癌病灶縮小，腫瘤降期，增加胃癌R0手術切除率的機會，從而延長患者的生存期，改善患者的生活質量［2］。多項研究結果顯示，術前誘導化療繼以放化療的方法，可以增加胃癌患者的病理學緩解率，間接延長患者的生存期［3-6］。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）胃癌治療指南指出，對于局部進展期胃癌患者，術前化療或術前放化療都是可選擇的治療方法。但是，這也給臨床醫(yī)師造成了一定的困惑，對于局部進展期胃癌患者，到底應該選擇哪一種術前治療并不明朗。近期發(fā)表的一項Ⅲ期臨床試驗試圖去解決這一問題，這項研究對比了術前化療和同步放化療在局部晚期胃食管結合部腺癌患者中的價值，但因入組緩慢而提前關閉，因而無法最終評估化療與放化療在胃癌術前治療中的優(yōu)劣［6］。

在過去的數(shù)年中，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胃外科進行了兩項胃癌術前治療的Ⅱ期臨床試驗，一項是術前化療在局部進展期胃癌中的作用，本研究定義為術前化療組；另一項是術前放化療在局部進展期胃癌中的作用，本研究定義為術前放化療組。本研究的目的是，通過對比兩項臨床試驗的患者，來初步判斷術前化療與術前放化療在局部進展期胃癌中的優(yōu)劣。

1 資料和方法

1.1 入選標準及排除標準

術前分期為ⅢB和ⅢC期［根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）第7版胃癌分期］的局部進展期胃腺癌或胃食管結合部腺癌患者。主要入選標準包括：18歲以上（含18歲），70歲以下（含70歲），性別不限；治療前經復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院兩名外科醫(yī)師獨立評估認為，邊界可切除；患者體力狀況根據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分功能狀態(tài)0～1分；患者具有可測量病灶。主要排除標準包括：① 重要臟器功能衰竭者（肝、腎或充血性心力衰竭）；② 無法控制的內科疾病；③ 腹腔種植、遠處臟器轉移或遠處淋巴結轉移。兩項Ⅱ期臨床試驗經復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院的倫理委員會批準，所有的患者都簽署了知情同意書。

1.2 術前治療

1.2.1 術前化療組

術前化療的方案為EOF（表柔比星+奧沙利鉑+氟尿嘧啶）：表柔比星50 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；氟尿嘧啶2 400 mg/m2，靜脈滴注48 h，每3周重復1次，共行2～4個周期。

1.2.2 術前放化療組

術前放化療組的患者，先接受1個周期的SOX［替吉奧（S-1）+奧沙利鉑］方案化療，然后行放化療，放化療結束后再行1個周期SOX方案化療。具體劑量及給藥方法為：每3周為1個周期，每個周期的第1天，每日靜脈注射奧沙利鉑130 mg/m2；同時第1天開始口服S-1，每日80 mg/m2，分2次口服，連續(xù)給藥2周，休息1周。術前化療結束后休息2周，開始行放化療。每周放療：1.8 Gy×5 d，共5周，共45 Gy；同期化療：S-1與放療同步，周一至周五，每日60 mg/m2，每天2次，共5周。術前放化療結束后休息2周，開始另一周期SOX方案化療。具體劑量及給藥方法為：每3周為1個周期，第1天靜脈注射奧沙利鉑每日130 mg/m2；同時第1天開始口服S-1，每日60 mg/m2，分2次口服，連續(xù)給藥2周，休息1周。

1.3 臨床反應評估

術前化療結束2周行腹部計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、超聲胃鏡檢查判斷腫瘤反應性，判斷標準為實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST 1.1），并規(guī)定病灶完全退縮（complete remission，CR）和病灶部分退縮（partial remission，PR）的患者為反應組，病灶穩(wěn)定（stable disease，SD）和病灶進展（progressive disease，PD）的患者為無反應組。術前治療后的病灶是否可切除，根據(jù)2名外科醫(yī)師結合療效的判斷來決定。評估后的患者分成兩組，即可切除組和不可切除組?？汕谐M：腫瘤可切除，則行手術切除術。不可切除組：改其他方案行姑息性化療。腫瘤臨床療效根據(jù)RECIST 1.1評估。

腫瘤的病理療效分為兩種情況，具體為：腫瘤完全緩解，即未見腫瘤細胞；腫瘤大部分緩解，即小于10%腫瘤細胞殘留。

1.4 術前治療后手術

1.4.1 術前化療組

術前化療結束后3～4周行手術治療，推薦的手術方式為胃癌D2根治術。根據(jù)腫瘤的部位決定切除范圍，具體為：胃竇部行遠端胃大部分切除；食管胃結合部或胃體行近端胃或全胃切除。

1.4.2 術前放化療組

術前放化療結束后6～8周進行手術治療。具體的手術方式參照術前化療組。

1.5 術后輔助化療

1.5.1 術前化療組

按照術前化療的方案行2～4個周期的輔助化療，方案為EOF：表多柔比星 50 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；氟尿嘧啶2 400 mg/m2，靜脈滴注48 h，每3周重復1次。

1.5.2 術前放化療組

按照術前化療的SOX方案行4個周期輔助化療，然后單藥口服S-1滿術后1年。具體劑量及給藥方法為：每3周為1個周期，第1天靜脈注射奧沙利鉑每日130 mg/m2；同時第1天開始口服S-1治療，每日60 mg/m2，分2次口服，連續(xù)給藥2周，休息1周。S-1，每日60 mg/m2，每天2次，服用14 d，休息7 d。

1.6 患者隨訪

術后每3個月進行1次隨訪至2年，然后半年隨訪1次至5年，5年后每年隨訪1次。隨訪內容如下：病史和體格檢查；肝腎功能；腫瘤指標；腹部、胸部和盆腔CT；胃鏡。

1.7 不良反應評價

急性不良反應評價根據(jù)美國國立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）第3版常規(guī)毒性標準判定。

1.8 統(tǒng)計學處理

通過χ2檢驗、Fisher精確檢驗及t檢驗比較術前化療組和術前放化療組在性別、年齡、臨床病理特征、療效及毒性反應之間的差異；總生存期為從開始化療到死亡或最后隨訪日期之間的時間；通過log-rank檢驗比較術前化療與術前放化療組間的預后差異。采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行處理。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者的基線參數(shù)比較

化療組有30例患者入組，完成了所有的術前化療，都可評估。放化療組有40例胃癌患者入組，其中36例（90%）患者可評估。比較了兩組間的基線參數(shù)，如性別、年齡、ECOG評分、臨床T分期、臨床N分期及腫瘤部位。結果顯示，這些參數(shù)在化療組及放化療組間差異均無統(tǒng)計學上的顯著性意義（表1），保證了兩組間療效及毒性反應的可比性。

表 1 化療組與放化療組間的基線參數(shù)比較Tab. 1 Patients’ characteristics between radiochemotherapy group and chemotherapy group

2.2 兩組間術前治療的療效比較

按照RECIST 1.1實體腫瘤療效反應的評價標準進行療效評估。化療組CR為3.3%（1/30），PR為26.7%（8/30），SD為46.7%（14/30），PD為23.3%（7/30），臨床總有效率（CR+PR）為30.0%（9/30）；放化療組CR為8.3%（3/36），PR為33.4%（12/36），SD為44.4%（16/36），PD為13.9%（5/36），臨床總有效率（CR+PR）為41.7%（15/36）。兩組間的臨床有效率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

化療組中無病理完全緩解（0級）的患者，病理大部分緩解率（1級）為23.3%（7/30），總的病理有效率為23.3%（7/30）；放化療組中病理完全緩解率（0級）的患者為13.9%（5/36），病理大部分緩解率（1級）為36.1%（13/36），總的病理有效率為50.0%（18/36）。對比結果顯示，放化療組的病理有效率高于化療組，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3 兩組間術前治療相關毒性比較

比較了兩組間的急性毒性反應，發(fā)現(xiàn)放化療組在白細胞減少、血小板降低及谷丙轉氨酶升高方面的不良反應顯著，而中性粒細胞較少、尿素氮升高、肌酐及胃腸道反應在兩組之間差異無統(tǒng)計學意義（表2）。

2.4 R0手術切除率比較

化療組中20例患者接受了胃癌切除手術，其中14例患者接受了根治性的胃癌手術，R0手術切除率為46.7%（14/30）。放化療組中33例患者進行了進一步的手術探查，25例患者接受了胃癌切除手術，其中24例患者接受了根治性的胃癌手術，R0手術切除率達66.7%（24/36）。對比兩組間的R0手術切除率，結果顯示，兩組間的R0手術切除率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.5 手術并發(fā)癥比較

化療組中，1例患者發(fā)生術后急性出血，無切口感染發(fā)生。放化療組中，1例患者發(fā)生肺炎，1例發(fā)生腹腔感染，無切口感染發(fā)生。兩組均無手術相關的死亡發(fā)生。

表 2 患者急性不良反應的比較Tab. 2 Acute toxicities in patients

2.6 其他病理參數(shù)比較

化療組中20例患者行手術切除，共清掃淋巴結434枚，平均22枚。放化療組中25例患者行手術切除，共清掃淋巴結389枚，平均16枚。對比兩組間的淋巴結清掃數(shù)目，結果顯示放化療組的清掃數(shù)目少于化療組，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組間在脈管癌栓及神經侵犯方面差異無統(tǒng)計學意義（表3）。 化療組中，術后ypT0有5例，ypT1有3例，ypT2有2例，ypT3有9例，ypT4有6例；ypN0有12例，ypN1有11例，ypN3有2例。放化療組，ypT1有2例，ypT2有1例，ypT3有3例，ypT4有14例；ypN0有4例，ypN1有3例，ypN2有3例，ypN3有10例。

表 3 放化療組與化療組間的病理特征比較Tab. 3 Comparison of clinicopathologic characteristics between radiochemotherapy group and chemotherapy group

2.7 隨訪結果

從治療的第1天開始計算隨訪時間，截至2016年8月30日?；熃M患者3年總生存率為20%，放化療組患者的3年總生存率為41%，兩組之間差異有統(tǒng)計學意義（P=0.009）。具體的生存曲線見圖1。

圖 1 化療組和放化療組患者的生存曲線比較Fig. 1 Comparison of survival curves between chemotherapy group and radiochemotherapy group

3 討 論

胃癌NCCN指南建議，對于局部進展期胃癌患者，可采取術前治療后再行根治性手術的治療策略。術前治療包括術前化療和術前放化療，有大量研究結果證實了這兩種治療手段在局部晚期胃食管結合部腫瘤中的價值［2,7-9］。在MAGIC試驗中［2］，503例可切除胃癌患者被隨機分為兩組：一組術前、術后分別接受3個周期的表柔比星+順鉑+5-FU（ECF）方案化療，另一組單純手術治療，結果發(fā)現(xiàn)，圍手術期化療可以使5年生存率提高13%。一項以前發(fā)表的MRC試驗［10］也得出了圍手術期化療可以改善食管癌預后的結果。一項來自French Intergroup的臨床試驗［11］，進一步確定了圍手術期化療在食管胃結合部腫瘤中的地位，這項試驗的結果顯示，圍手術期化療組的5年生存率顯著高于單純手術組。除了預后方面的改善，也可以看到術前化療有顯著的降期效應。這些研究結果同時表明，盡管大部分患者可以耐受術前化療，但少于一半的患者能完成術后化療。在歐美國家，術后輔助化療的地位還不確定，因此也有學者指出，圍手術期化療的效果主要是取決于術前化療階段。

進展期胃癌患者術后有相當一部分會復發(fā)，局部區(qū)域復發(fā)最常見，主要表現(xiàn)為瘤床、吻合口以及區(qū)域淋巴結復發(fā)，其次為腹腔種植轉移，而遠處轉移相對較少。因此，對于局部進展期胃癌患者，術后應該以減少局部復發(fā)為重點。局部高復發(fā)率提示需要把放療加入術前治療中。1998年，Zhang等［12］對370例賁門癌患者進行了關于術前放療的隨機試驗，研究結果顯示，術前放療聯(lián)合手術組與手術組相比，5年總生存率提高（30.1% vs 19.8%，P=0.009 4），且局部病灶得以更好控制，結果表明，術前放療可延長賁門癌患者生存期。然而，單純的術前放射治療，無法控制遠處轉移。如果加入同期化療，則既可增加放療的敏感性，提高局部控制和緩解率，也可以降低遠處轉移的發(fā)生率。最近的幾項研究結果顯示，術前誘導化療繼以化放療可以獲得病理學明顯緩解，使患者的生存期延長［3-6］。在最近的一項Ⅲ期臨床研究中，Stahl等［6］在119例局部晚期胃食管結合部腺癌患者中比較了術前化療和同步放化療的效果，結果顯示，放化療組的患者病理完全緩解率（15.6% vs 2.0%）和淋巴結陰性率（64.4% vs 37.7%）的比例較化療組顯著增高。然而，由于入組緩慢，此臨床試驗被提前關閉，所以無法提供術前化療和術前放化療孰優(yōu)孰劣的證據(jù)。

在我們的前期工作中，針對局部進展期胃癌患者，進行了兩項前瞻性Ⅱ期臨床試驗，一項是術前化療，另一項為術前放化療。兩項臨床試驗并非同期開展，化療方案的選擇上也有一定差異，但入組患者都是局部進展期的，臨床病期相同，且兩組患者在基本臨床特征方面差異無統(tǒng)計學意義，保證了研究結果的可比性。通過這兩項試驗的對比，可以初步判斷術前化療及術前放化療在局部晚期胃癌中的優(yōu)劣，從而為進一步展開Ⅲ期隨機對照臨床試驗奠定基礎。放化療組患者臨床有效率（CR+PR）為41.7%，化療組的臨床有效率（CR+PR）為30.0%，兩組間的臨床有效率差異無統(tǒng)計學意義。但是，在放化療組中有3例患者為CR，而化療組無CR，反映了在局部治療效果上放化療可能優(yōu)于化療，但需要擴大樣本驗證。本研究比較了兩組間的急性不良反應，放化療組在白細胞減少、血小板降低及谷丙轉氨酶升高方面的不良反應顯著，說明放化療的急性不良反應更嚴重，但這些不良反應以Ⅰ度或Ⅱ度為主，對癥處理可以糾正，不會造成嚴重的后果，更不會影響治療。放化療組R0手術切除率達66.7%，化療組的R0手術切除率為46.7%，兩者間差異無統(tǒng)計學意義，但這可能與樣本量小有關。Stahl等［6］等發(fā)起的一項Ⅲ期對照研究，也沒有發(fā)現(xiàn)放化療組與化療組間在根治性手術方面差異有統(tǒng)計學意義。本研究發(fā)現(xiàn)，放化療組的病理有效率高于化療組，這與文獻報道的一致，多項研究表明放化療組有更高的病理完全緩解率［3-6］。傳統(tǒng)的觀點認為，經過術前治療的胃癌患者，術后淋巴結的檢出率會降低，可能與術前化療使淋巴結纖維化等改變有關，但目前尚無直接的證據(jù)來支持這一觀點。在我們的臨床試驗中，放化療組的根治性手術的比率高于化療組，但是最終的淋巴結檢出率卻明顯低于化療組，這說明術前放化療確實可以降低術后淋巴結的檢出率。生存比較發(fā)現(xiàn)，化療組患者3年總生存率為20%，放化療組患者3年總生存率為41%，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P=0.009）。結果表明，放化療可以顯著改善局部進展期胃癌患者的預后，當然仍需要Ⅲ期臨床試驗來驗證這一結果。

總之，通過本研究發(fā)現(xiàn)，與術前化療相比，術前放化療能提高病理有效率，改善預后；同時并不會導致嚴重的不良反應。