楊康康，葉曉華，上官瑤瑤，鄭雯潔

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 兒童風(fēng)濕科，浙江 溫州 325027）

全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（systemic-onset juvenile idiopathic arthritis，SoJIA）是幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）的一種亞型，20%～50%會(huì)造成關(guān)節(jié)畸形，具有較高的致殘、致死率。本研究回顧性分析溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院收治的41例SoJIA患兒的臨床、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)資料、治療及預(yù)后，以加深對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2010年1月至2017年1月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院收治的SoJIA患兒共41例，男28例，女13例，男女比例為2.15∶1，發(fā)病年齡9個(gè)月～11.5歲，平均（7.35±3.17）歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 診斷及分型符合2001年國(guó)際抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（International League Against Rheumatism，ILAR）診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。并發(fā)巨噬細(xì)胞活化綜合征的分類標(biāo)準(zhǔn)參照Ravelli 2016推薦標(biāo)準(zhǔn)[2]。疾病非活動(dòng)狀態(tài)定義：①無(wú)活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎；②無(wú)發(fā)熱、皮疹、漿膜炎、脾腫大；③無(wú)活動(dòng)性色素膜炎；④ESR≤20 mm/h，CRP≤8 mg/L；⑤視覺模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）＜20 mm。完全緩解：帶藥治療下保持非活動(dòng)狀態(tài)6個(gè)月以上或停藥后保持非活動(dòng)狀態(tài)12個(gè)月以上。部分緩解：符合標(biāo)準(zhǔn)化兒童關(guān)節(jié)功能評(píng)價(jià)（American College of Rheumatology，ACR pediatric）30、50或70好轉(zhuǎn)，但未達(dá)到非活動(dòng)狀態(tài)。未緩解：治療后未達(dá)到30%的好轉(zhuǎn)。復(fù)發(fā)：至少3項(xiàng)ACR指標(biāo)30%以上惡化，無(wú)一項(xiàng)指標(biāo)有改善[3]。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 方法 分別記錄所有患兒的體溫、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)目、疼痛關(guān)節(jié)數(shù)目、活動(dòng)受限關(guān)節(jié)數(shù)目、醫(yī)師對(duì)病情的總體評(píng)價(jià)（VAS評(píng)分）、患者對(duì)病情的總體評(píng)價(jià)（VAS評(píng)分）、兒童健康問(wèn)卷評(píng)分（childhood health questionnaire，CHQ）。同時(shí)記錄實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括血常規(guī)、肝腎心功能電解質(zhì)、血脂、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）、免疫球蛋白系列、CD3+、CD4+相對(duì)值計(jì)數(shù)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（glutamytranspeptidase，GGT）、類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）、抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）。隨訪期間繼續(xù)記錄上述指標(biāo)，分為復(fù)發(fā)組和非復(fù)發(fā)組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以±s表示，比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（P25，P25）表示，比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 首發(fā)癥狀有發(fā)熱41例（占100%），體溫高峰超過(guò)40.0 ℃ 26例（占63.4%），同時(shí)具有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎癥狀24例（占58.5%）。關(guān)節(jié)炎33例，以大關(guān)節(jié)累及多見，由多到少依次為膝、踝、肩、肘。起病時(shí)以少關(guān)節(jié)受累多見，占87.9%（29/33），其中5例隨訪過(guò)程中進(jìn)展為多關(guān)節(jié)炎。起病初無(wú)關(guān)節(jié)受累8例，其中5例（占12.2%）隨訪中新發(fā)關(guān)節(jié)癥狀，均為少關(guān)節(jié)型，分別在發(fā)病后545、112、125、120、200 d，平均125.0（116.0，372.5）d。淋巴結(jié)腫大占39.0%（16/41），肝臟及脾臟腫大分別占34.1%和14.6%。間質(zhì)性肺炎及肺動(dòng)脈高壓表現(xiàn)各1例。41例中符合Ravelli2016年標(biāo)準(zhǔn)診斷巨噬細(xì)胞活化綜合征（macrophage activation syndrome，MAS）共6例（占14.6%）。發(fā)病初期即發(fā)生MAS的占3例。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 41例患兒中貧血占43.9%，其中輕度（血紅蛋白＜110 g/L）15例，中度（血紅蛋白＜90 g/L）3例。非典型肺炎抗體檢測(cè)示肺炎支原體陽(yáng)性占18.2%（4/22），EB病毒抗體檢測(cè)示EB病毒衣殼抗原-IgM陽(yáng)性占3.8%（1/26），巨細(xì)胞病毒IgM抗體陽(yáng)性占9.1%（2/22）。骨髓細(xì)胞學(xué)24例，提示粒細(xì)胞毒性改變20例，合并缺鐵性貧血2例，可見嗜血細(xì)胞2例。見表1。

2.3 影像學(xué)檢查 胸部CT檢查14例，氣胸1例，胸腔積液2例，肺炎3例，右肺下葉先天性囊性腺瘤樣畸形1例，纖維增殖灶1例。行心臟超聲檢查25例，心包積液1例，二尖瓣輕度反流3例。心電圖檢查10例，竇性心律不齊2例，ST段改變1例，室性早搏1例。關(guān)節(jié)B超檢查23例，提示滑膜炎9例，關(guān)節(jié)腔積液13例，骨信號(hào)改變1例。關(guān)節(jié)MRI檢查17例，關(guān)節(jié)積液10例，滑膜炎7例。腦電圖檢查6例，輕度異常、背景活動(dòng)慢波增多3例，界限性改變1例。

表1 SoJIA患兒實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.4 治療及預(yù)后 初始方案中單用非甾體類抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）4例，NSAIDs+激素33例，NSAIDs+激素+甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）4例，失訪4例，其中1例使用NSAIDs，余3例要求轉(zhuǎn)院治療。隨訪過(guò)程中因病情反復(fù)，激素減量困難，1例加用來(lái)氟米特，6例使用益賽普（重組人I I型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白），4例使用類克（英夫利西單抗），5例使用雅美羅（托珠單抗）。41例患兒失訪12例，規(guī)律隨訪29例，隨訪120～3220 d，平均1155.0（730.0，1872.5）d。其中單用NSAIDs 0例，NSAIDs+激素11例，NSAIDs+激素聯(lián)合一種緩解病情抗風(fēng)濕藥（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）11例，聯(lián)合2種DMARDs 4例。平均激素使用時(shí)間23.0（7.5，57.0）個(gè)月。單相病程13例（占44.8%），復(fù)發(fā)1次5例（占17.2%），復(fù)發(fā)2次及以上11例（占37.9%）。經(jīng)治療后，完全緩解25例（占86.2%），其中完全停藥緩解11例，部分緩解3例（占10.3%），未緩解0例，1例死亡，死因?yàn)橹匕Y肺炎。

2.5 復(fù)發(fā)與非復(fù)發(fā)組資料比較 復(fù)發(fā)組年齡明顯偏小，血小板計(jì)數(shù)明顯升高，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。復(fù)發(fā)組CRP、SF、ESR、CD3+、CD4+、GGT水平均明顯低于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2組在白細(xì)胞計(jì)數(shù)、ESR、IgE、G水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。未復(fù)發(fā)組IgE升高8例（占61.5%）；復(fù)發(fā)組IgE升高9例（占56.3%），使用生物制劑9例（占56.3%）。見表2。

表2 SoJIA復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

3 討論

SoJIA在兒童任何年齡階段發(fā)病，占JIA的10%～15%，但致殘率和病死率卻占JIA的2/3以上。本研究中SoJIA發(fā)病男性居多，下肢大關(guān)節(jié)受累多見，與國(guó)內(nèi)其他研究[3]數(shù)據(jù)一致。SoJIA臨床表現(xiàn)多樣，無(wú)確診指標(biāo)，本組病例中同時(shí)具有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎三大癥狀的僅占58.5%，提示在排除其他疾病前提下，制定擬診病例對(duì)臨床實(shí)際工作中非常重要。在隨訪過(guò)程中，仍有12.2%患兒出現(xiàn)新發(fā)關(guān)節(jié)炎癥狀，且大部分發(fā)生在起病后1年內(nèi)。

本組病例中，SF升高占70.6%，病情緩解后明顯下降，說(shuō)明SF對(duì)SoJIA檢測(cè)病情、評(píng)估療效具有指導(dǎo)意義，與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)一致[4]。6例MAS中，SF均較基礎(chǔ)值升高2～3倍，因此動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)SF濃度可早期預(yù)警MAS的發(fā)生[5]。特應(yīng)質(zhì)人群是指對(duì)暴露在環(huán)境中過(guò)敏原具有遺傳易感性，能產(chǎn)生IgE的人群。本組中血IgE水平升高占65.8%，提示特應(yīng)質(zhì)可能與SoJIA發(fā)病具有一定相關(guān)性。且本組病例中IgE明顯升高患兒病程長(zhǎng)，復(fù)發(fā)率高，聯(lián)合使用生物制劑的概率升高。本組RF陽(yáng)性率、ANA陽(yáng)性率分別為5.9%、12.2%，與國(guó)內(nèi)多中心報(bào)道一致[3]，是否為JIA的一種新亞型，有待進(jìn)一步研究考證。

長(zhǎng)達(dá)7年的隨訪資料顯示，復(fù)發(fā)組年齡明顯偏小，血小板計(jì)數(shù)明顯升高。但出乎意料的是復(fù)發(fā)組的CRP、SF的水平低于非復(fù)發(fā)組，且CD3+、CD4+水平、明顯低于未復(fù)發(fā)組，提示容易反復(fù)的病例并非炎癥反應(yīng)嚴(yán)重，更可能是由于免疫機(jī)制失調(diào)所致，與國(guó)外報(bào)道部分一致[6]，但該組病例組樣本量尚小，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量證實(shí)。

JIA缺乏特異性的臨床表現(xiàn)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，因此臨床常采用影像學(xué)檢查輔助診斷。對(duì)于無(wú)癥狀性患兒超聲亦是一種可靠的檢查方法。本組病例初始無(wú)關(guān)節(jié)表現(xiàn)患兒關(guān)節(jié)B超完成率低，考慮可能與目前SoJIA認(rèn)識(shí)不足及專業(yè)兒童關(guān)節(jié)超聲檢查技術(shù)不足相關(guān)。

SoJIA的治療目前強(qiáng)調(diào)早期進(jìn)行有效的聯(lián)合治療，盡可能達(dá)到疾病完全緩解，以避免出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。Ass對(duì)于難治性及激素依賴性SoJIA患兒，生物制劑如IL-6受體拮抗劑及腫瘤壞死因子抑制劑可減少激素用量，緩解病情，本組研究中6例使用益賽普，4例使用類克，5例使用雅美羅治療后病情緩解。全國(guó)兒童風(fēng)濕病協(xié)作組指出，SoJIA關(guān)節(jié)癥狀明顯時(shí)可使用依那西普聯(lián)合MTX[7]。單用激素治療療效欠佳。鄭雯潔等[8]報(bào)道托珠單抗聯(lián)合抗風(fēng)濕藥物治療SoJIA臨床起效快，持續(xù)緩解率高，安全性良好。

SoJIA臨床表現(xiàn)多樣，約12.2%起病初無(wú)關(guān)節(jié)炎癥狀，隨訪過(guò)程中新發(fā)關(guān)節(jié)癥狀?，F(xiàn)有治療下大部分預(yù)后良好，發(fā)病年齡小、初期高水平的血小板計(jì)數(shù)、T淋巴細(xì)胞功能失調(diào)可能與SoJIA復(fù)發(fā)相關(guān)，多數(shù)患兒初始治療后可臨床緩解，但部分病例減藥過(guò)程中病情反復(fù)，停藥后復(fù)發(fā)等。