紀(jì)曉微，傅鋼澤，李文斌，楊運(yùn)俊，陳聰，蔡蒙婷，吳恩福

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 放射科，浙江 溫州 325015）

肺癌中多半為肺腺癌，2011年國(guó)際肺癌多學(xué)科分類(lèi)將肺腺癌分為浸潤(rùn)前病變、微浸潤(rùn)型腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）及浸潤(rùn)性腺癌。浸潤(rùn)前病變分為不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）和原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）[1]。AIS屬于癌前病變，生長(zhǎng)緩慢，臨床上不需要立即干預(yù)，通過(guò)CT隨訪觀察結(jié)節(jié)變化，當(dāng)磨玻璃結(jié)節(jié)增大、密度增高、出現(xiàn)實(shí)性成分或?qū)嵭猿煞衷龆鄷r(shí)，再考慮手術(shù)治療，術(shù)后5年無(wú)瘤生存率為100%；MIA為孤立性小腺癌，需要及時(shí)手術(shù)干預(yù)，術(shù)后5年無(wú)瘤生存率接近100%[2-4]。因此提高AIS與MIA的診斷準(zhǔn)確性對(duì)于患者臨床治療方案的選擇有著重要意義。

目前AIS與MIA的CT鑒別診斷有一定的難度，兩者影像學(xué)特征存在相互重疊性。既往多采用二維平面手動(dòng)測(cè)量結(jié)節(jié)最大徑對(duì)AIS與MIA進(jìn)行鑒別，該方法存在較大測(cè)量誤差且重復(fù)測(cè)量差異大。有學(xué)者[5-6]采用窗口技術(shù)、GE Lung VCAR軟件等方法鑒別表現(xiàn)為純磨玻璃樣密度的AIS與MIA，但是未對(duì)混合磨玻璃結(jié)節(jié)或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)進(jìn)行診斷。GE Lung VCAR軟件具有較好的準(zhǔn)確性及測(cè)量重復(fù)性，故本研究利用該軟件分析AIS與MIA的大小、體積、密度及其形態(tài)學(xué)特征，避免人為測(cè)量誤差，以期達(dá)到鑒別診斷AIS與MIA的目的。

1 資料和方法

1.1 一般資科 收集2016年1月至2017年3月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院經(jīng)病理證實(shí)的AIS患者50例（AIS組）、MIA患者55例（MIA組）。入選標(biāo)準(zhǔn)：①有完整的臨床及CT影像資料，且掃描圖像清晰；②結(jié)節(jié)最大徑≤3 cm，單發(fā)或多發(fā)；③行手術(shù)治療，均未發(fā)現(xiàn)肺門(mén)及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；④在CT檢查前均未接受過(guò)放化療等治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有原發(fā)腫瘤治療病史，包括肺部或其他部位的腫瘤病史；②結(jié)節(jié)最大徑＞3 cm；③患者檢查不配合，有呼吸偽影，影響對(duì)結(jié)節(jié)影像征象的分析和評(píng)估。由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師參考2011年國(guó)際肺癌多學(xué)科分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[1]對(duì)入選AIS與MIA患者的病理切片，做出共同診斷。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。AIS組患者年齡21～75歲，平均（55.0±12.5）歲，MIA組患者年齡37～76歲，平均（56.8±10.4）歲，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.428）。2組患者臨床癥狀不明顯，以體檢發(fā)現(xiàn)為主：AIS組因體檢發(fā)現(xiàn)44例，MIA組41例。

1.2 檢查方法 所有患者術(shù)前均在美國(guó)GE公司的LightSpeed VCT或LightSpeed pro 16螺旋CT機(jī)器上掃描。掃描范圍：從胸廓入口至肺底；掃描參數(shù)：螺距：0.75，準(zhǔn)直寬度32 mm×1.25 mm，掃描層厚5 mm，管電壓120 kV，管電流120 mA，F(xiàn)OV 40 cm，轉(zhuǎn)速0.5 r/s，軸向重建層厚1.25 mm。CT圖像經(jīng)PACS系統(tǒng)傳至ADW4.6工作站。

1.3 圖像分析 由2名放射科胸部組醫(yī)師獨(dú)立在ADW4.6工作站上使用GE Lung VCAR軟件對(duì)結(jié)節(jié)進(jìn)行三維后處理分析，軟件自動(dòng)獲得結(jié)節(jié)總體及實(shí)性成分的左右徑（left-right diameter，LRD）、前后徑（anteroposterior diameter，APD）、上下徑（suprainferior diameter，SID）、平均密度（DAVG）、非實(shí)性部分體積（VNS）、實(shí)性部分體積（VS）、總體體積（VT）、實(shí)性部分體積百分率（VS%）。并在三維成像基礎(chǔ)上由胸部組醫(yī)師觀察結(jié)節(jié)發(fā)生部位、形態(tài)、邊緣、分葉、毛刺征、空泡征、空洞征、胸膜牽拉征、結(jié)節(jié)與血管關(guān)系、累及血管根數(shù)（以小葉動(dòng)脈為基準(zhǔn)）做出判斷。另外，在二維圖像上通過(guò)手動(dòng)測(cè)量獲得結(jié)節(jié)最大徑。對(duì)2名醫(yī)師獲得數(shù)據(jù)取平均值，對(duì)于結(jié)果出入較大的病例共同閱片討論，直至達(dá)成一致。

結(jié)節(jié)與血管的關(guān)系[7]：I型，血管在結(jié)節(jié)邊緣穿行，走行及管腔正常；II型，血管在結(jié)節(jié)中穿行，走行及管腔正常； III型，血管在結(jié)節(jié)中扭曲、擴(kuò)張、迂曲穿行，管壁增粗；IV型，多支血管在結(jié)節(jié)中迂曲、融合成復(fù)雜血管網(wǎng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。2組數(shù)據(jù)若符合正態(tài)分布且方差齊，數(shù)據(jù)以±s表示，并采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若方差不齊或非正態(tài)分布，數(shù)據(jù)以M（P25，P75）表示，并采用兩獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線(xiàn)，計(jì)算曲線(xiàn)下面積（area under curve，AUC），評(píng)價(jià)其診斷效能。當(dāng)AUC＞0.5時(shí)，AUC越接近于1，說(shuō)明診斷效能越好。AUC為0.5～0.7時(shí)診斷準(zhǔn)確性一般，AUC為0.7～0.9時(shí)診斷準(zhǔn)確性較好，AUC＞0.9以上時(shí)診斷準(zhǔn)確性較高。獲得最佳截?cái)嘀担簩?duì)于有利診斷參數(shù)，選取曲線(xiàn)最左上方點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的值為最佳截?cái)嘀怠?/p>

2 結(jié)果

2.12組結(jié)節(jié)的大小、密度和體積比較 GE Lung VCAR軟件測(cè)得AIS組的結(jié)節(jié)實(shí)性部分及總體LRD、APD、SID均較MIA組小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。AIS組的手動(dòng)測(cè)量結(jié)節(jié)最大徑亦較MIA組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。MIA組結(jié)節(jié)VS、VT、VS%均高于AIS組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而2組結(jié)節(jié)DAVG和VNS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.2 AIS與MIA組結(jié)節(jié)形態(tài)學(xué)特征的比較 AIS組、MIA組結(jié)節(jié)多發(fā)生于兩肺上葉，分別占68.0%（34/50）、80.0%（44/55），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.160）。AIS組結(jié)節(jié)形態(tài)多規(guī)則，呈圓形或橢圓形，約占72.0%，MIA組不規(guī)則結(jié)節(jié)占52.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.010）。2組結(jié)節(jié)邊緣均較清晰，少數(shù)結(jié)節(jié)邊緣模糊，清晰者分別占74.0%（37/50）、83.6%（46/55），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.226）。2組結(jié)節(jié)淺分葉者占多數(shù)，分別占70.0%（35/50）、76.5%（42/55），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.560）。AIS組有43例無(wú)毛刺征，6例短毛刺征，1例表現(xiàn)為長(zhǎng)毛刺征，MIA組中23例無(wú)毛刺征，28例有短毛刺征，4例有長(zhǎng)毛刺征，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。2組大部分結(jié)節(jié)未見(jiàn)明顯空泡征及空洞征，AIS組僅4例出現(xiàn)空泡征，MIA組有8例出現(xiàn)空泡征，1例出現(xiàn)空洞征，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。AIS組出現(xiàn)胸膜牽拉征27例，MIA組38例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.112）。結(jié)節(jié)與血管關(guān)系：AIS組以I、III型為主，MIA組以III型為主，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.044）。AIS組累及血管根數(shù)較MIA組少，≤3根血管占68.0%，MIA組結(jié)節(jié)多累及3根以上血管，甚至出現(xiàn)血管集束征，累及＞3根血管的結(jié)節(jié)約占61.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.006）。見(jiàn)表2及圖1-2。

2.3 ROC曲線(xiàn)分析 對(duì)GE Lung VCAR軟件獲得的實(shí)性部分及總體三徑、VS、VT、VS%、結(jié)節(jié)形態(tài)、毛刺征、結(jié)節(jié)與血管關(guān)系、累及血管根數(shù)與手動(dòng)測(cè)量結(jié)節(jié)最大徑繪制ROC曲線(xiàn)，比較AUC值，評(píng)價(jià)其診斷價(jià)值。GE Lung VCAR軟件獲得的診斷效能較好的參數(shù)有：累及血管根數(shù)（0.801）、毛刺征（0.731）、總體LRD（0.720）、實(shí)性APD（0.711）、VT（0.698）、VS（0.696）；最佳截?cái)嘀捣謩e為：累及3根血管（敏感性為0.676，特異性為0.812）、短毛刺征（敏感性為0.568，特異性為0.875）、總體LRD：14.5 mm（敏感性為0.757，特異性為0.719）、實(shí)性APD：8.5 mm（敏感性為0.703，特異性為0.687）、VT：802 mm3（敏感性為0.595，特異性為0.844）、VS：133 mm3（敏感性為0.703，特異性為0.687）；手動(dòng)測(cè)量最大徑的診斷效能一般（0.686），低于上述參數(shù)，截?cái)嘀禐?1.5 mm（敏感性為0.636，特異性為0.667），見(jiàn)圖3。

表1 AIS組與MIA組結(jié)節(jié)的大小、密度、體積的比較

表2 AIS組與MIA組部分形態(tài)學(xué)特征的比較[例（%）]

3 討論

GE Lung VCAR軟件利用“數(shù)字造影劑DCA”的自動(dòng)強(qiáng)化功能，加強(qiáng)對(duì)肺內(nèi)病變區(qū)的可視化檢查，將結(jié)節(jié)從正常肺組織中分離出來(lái)，并可自動(dòng)測(cè)量結(jié)節(jié)實(shí)性成分及總體的三徑、VNS、VS、VT、VS%。本研究軟件測(cè)得AIS組總體LRD、APD、SID分別為12.5（10.25，15）mm、 （13.69±5.52）mm、12（9.25，17）mm，MIA組總體LRD、APD、SID分別為18（14.5，21）mm、 （17.73±6.68）mm、16（11.5，21.5）mm，均較二維手動(dòng)測(cè)量最大徑[AIS組為10（7，13）mm，MIA組為13（10.5，18）mm]大，軟件測(cè)量的診斷效能（總體LRD：0.720、實(shí)性APD：0.711）大于手動(dòng)測(cè)量的診斷效能（手動(dòng)測(cè)量最大徑：0.686）。一方面是由于肉眼分辨率有限，不能準(zhǔn)確判斷磨玻璃邊界，手動(dòng)測(cè)量誤差較大；另一方面，二維測(cè)量?jī)H在橫斷面上測(cè)得結(jié)節(jié)最大徑，軟件將肺結(jié)節(jié)三維重建后測(cè)量三個(gè)維度上的最大徑，更加精準(zhǔn)。此外，LINNING等[8]和YANAGAWA等[9]曾報(bào)道自動(dòng)容積測(cè)量的重復(fù)性較好，可以消除觀察者之間的差異。

本研究中AIS組部分肺結(jié)節(jié)在CT影像上出現(xiàn)實(shí)性成分，實(shí)性部分LRD、APD、SID分別為7（3.25，10）mm、6（4，9）mm、6.5（3，9.75）mm；MIA組結(jié)節(jié)實(shí)性部分LRD、APD、SID分別為11（6.5，15）mm、12（7，15.5）mm、10（7，15）mm，大于病理上的浸潤(rùn)灶的范圍（＜5 mm）。對(duì)照病理切片，本研究發(fā)現(xiàn)AIS組在CT上表現(xiàn)為實(shí)性的成分在病理上顯示并非為腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)，而是肺泡塌陷及肺泡間隔纖維化，這與HASHIZUME等[10]和TAKAHASHI等[11]的研究結(jié)果類(lèi)似。MIA組腫瘤細(xì)胞突破肺泡壁向間質(zhì)浸潤(rùn)合并肺泡塌陷及肺泡間隔纖維化，MIA比AIS更具侵襲性，故在CT表現(xiàn)上MIA組肺結(jié)節(jié)實(shí)性部分及總體三徑、VS、VT大于AIS組。另外，肺結(jié)節(jié)CT測(cè)量大于病理測(cè)量，可能與細(xì)胞滲出及水腫有關(guān)，CT測(cè)量平面不同于病理測(cè)量平面也有一定關(guān)系。

毛刺征是結(jié)節(jié)邊緣向周?chē)煺沟姆派錉?、無(wú)分支、直而有力的線(xiàn)條影，表現(xiàn)為細(xì)短的線(xiàn)條影稱(chēng)為短毛刺征[12]。短毛刺是由于腫瘤組織沿血管、支氣管向外浸潤(rùn)，同時(shí)腫瘤內(nèi)部纖維組織增生，纖維組織收縮牽拉周?chē)男∪~間隔而形成。肖時(shí)滿(mǎn)等[13]指出毛刺征提示肺結(jié)節(jié)惡性可能大。本課題組前期研究[14]發(fā)現(xiàn)，毛刺征在AAH和AIS中均不常見(jiàn)，是因?yàn)锳AH與AIS均屬于肺腺癌浸潤(rùn)前病變，惡性征象不明顯。本研究中MIA組肺結(jié)節(jié)出現(xiàn)短毛刺征明顯多于AIS組，原因是MIA比AIS腫瘤細(xì)胞更具侵襲性，腫瘤浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、組織纖維化程度較AIS組明顯。

圖1 AIS組典型病例CT及病理結(jié)果

圖2 MIA組典型病例CT及病理結(jié)果

結(jié)節(jié)與血管的關(guān)系方面，腫瘤較小時(shí)，一般無(wú)直接血供；隨著腫瘤細(xì)胞的增多，癌細(xì)胞釋放細(xì)胞因子刺激纖維結(jié)締組織形成及周?chē)茉錾?。纖維結(jié)締組織增生將導(dǎo)致腫瘤附近正常小血管向結(jié)節(jié)牽拉，腫瘤周?chē)茉錾⒁菩羞M(jìn)入腫瘤內(nèi)，再形成豐富的血管網(wǎng)。MIA組肺結(jié)節(jié)與血管關(guān)系以III型為主，主要因?yàn)槔w維結(jié)締組織增生不均勻牽拉血管使其扭曲，另外細(xì)胞因子刺激血管增生，使腫瘤血管增粗，甚至形成血管團(tuán)。由于MIA較AIS惡性程度高、腫瘤細(xì)胞多，MIA刺激纖維組織生成及周?chē)茉錾^AIS明顯。MIA腫瘤體積較大，結(jié)節(jié)周?chē)芾垩軘?shù)增多。本研究以累及血管數(shù)量作為診斷依據(jù)之一，發(fā)現(xiàn)累及3根血管診斷效能較高，盡管部分結(jié)節(jié)血管正常走行于癌巢內(nèi)或周邊，實(shí)際上可能也受侵犯，累及血管數(shù)量越多，MIA發(fā)生的概率越大。

圖3 各參數(shù)ROC曲線(xiàn)分析結(jié)果

本研究尚存在一定局限性。首先，這是回顧性觀察研究，樣本量相對(duì)較小，此研究結(jié)果尚需要大樣本研究及前瞻性研究證實(shí)。其次，本研究?jī)H體現(xiàn)了參數(shù)的診斷價(jià)值，未對(duì)預(yù)后價(jià)值進(jìn)行研究。

綜上所述，GE Lung VCAR軟件在肺結(jié)節(jié)CT診斷中具有較好實(shí)用價(jià)值，是鑒別AIS和MIA的一項(xiàng)有利工具。累及血管根數(shù)、毛刺征、總體LRD、實(shí)性APD、VT、VS具有較好的診斷效能，最佳截?cái)嘀捣謩e為：累及3根血管、短毛刺征、總體LRD：14.5 mm、實(shí)性APD：8.5 mm、VT：802 mm3、VS：133 mm3。