陳守航,王江濤,李雪琴,李 濤

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院、河南省兒童醫(yī)院、鄭州兒童醫(yī)院a.小嬰兒科；b.神經(jīng)外科,鄭州450000)

Prader-Willi綜合征(Prader-Willi syndro me,PWS)是在1956年由Prader Cabbant和Willi描述并命名的,又稱之為肌張力低下-智能障礙-性腺發(fā)育滯后-肥胖綜合征,是一種與基因組印跡有關(guān)的基因遺傳病,它的基因區(qū)域在15q11—13,其致病原因目前認(rèn)為大部分是由于染色體15q11—13區(qū)域父源表達(dá)基因的遺傳缺陷(基因缺失或甲基化異常)所致,也有一部分此區(qū)的母源單親二體所致,極少一部分為易位染色體重排所致[1-2]。其中父源表達(dá)的印跡基因SNRPN(s mall nuclear riboprotein-associated polyl peptide N)在PWS中起關(guān)鍵性作用,目前研究[3-4]認(rèn)為SNRPN印跡控制中心父源等位基因在印跡區(qū)域的微缺失、突變、易化等可引起PWS。國(guó)外不同人群的發(fā)病率約為1/10 000～1/30 000,我國(guó)缺乏流行病學(xué)資料[5]。本文報(bào)告1例以色素脫失斑為首發(fā)表現(xiàn)的PWS。

1 臨床資料

患兒,男,漢族,5個(gè)月零11 d,系G3P2,胎齡35＋3周,擇期剖宮產(chǎn)出生,有臍繞頸1周病史,羊水、胎盤(pán)無(wú)異常,無(wú)宮內(nèi)窘迫及生后窒息史,出生體質(zhì)量2.26 kg,生后阿氏評(píng)分不詳,生后4 h開(kāi)奶,吃奶差,吸吮無(wú)力,伴有哭聲弱,自助活動(dòng)少,喂養(yǎng)困難,體質(zhì)量增長(zhǎng)緩慢。無(wú)抽搐、嘔吐病史,大小便正常。父母表型正常,無(wú)妊娠期相關(guān)并發(fā)癥,患兒兄7歲10個(gè)月,體健。父親30歲,母親27歲,母孕期有1次流產(chǎn)病史,患兒于2017年10月19日以“咳嗽、發(fā)現(xiàn)色素脫失斑1月,間斷發(fā)熱13 d”為代主訴入院。入院查體：體質(zhì)量6.3 kg,反應(yīng)差,刺激后哭聲弱,皮膚白皙,下頜可見(jiàn)皮膚色素脫失斑(圖1),右手可見(jiàn)通貫掌,左手無(wú)通貫掌。高腭弓,小下頜,雙肺可聞及水泡音及喘鳴音。腹軟,肝脾無(wú)腫大。陰囊著色淺,雙側(cè)睪丸較小,小陰莖(圖2),四肢肌張力低下(腘窩角180°,上肢圍巾征可過(guò)中線)。入院診斷：1)肺炎；2)遺傳代謝性疾病?3)色素脫失斑查因。

入院后給予心電監(jiān)護(hù),先后給予頭孢哌酮舒巴坦及美羅培南抗感染治療、甲潑尼龍抗炎平喘等對(duì)癥支持治療。治療25 d后患兒體溫正常,肺部啰音消失,喂養(yǎng)困難較前好轉(zhuǎn),病程中多次檢驗(yàn)血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)均正常,血?dú)夥治稣?感染四項(xiàng)、優(yōu)生八項(xiàng)及呼吸道病原十項(xiàng)均正常,肝腎功能、心肌酶及電解質(zhì)均正常,無(wú)明顯酸中毒及低血糖。痰培養(yǎng)正常。肺泡灌洗液培養(yǎng)為大腸埃希菌,對(duì)頭孢菌素類及碳青霉烯類抗生素敏感,腦脊液常規(guī)、生化及培養(yǎng)均正常,血培養(yǎng)正常。胸部CT檢查示肺炎。頭顱MRI示髓鞘化落后于3月齡兒。心臟彩超示卵圓孔未閉。血尿代謝病篩查未見(jiàn)異常。口飼配方乳120 mL q4 h,均能耐受。住院期間抽血送至南陽(yáng)一達(dá)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室,采用高通量測(cè)序分析技術(shù)的方法,檢測(cè)內(nèi)容為chr15：22775001-28525000,5.75 Mb,deletion：Prader-Willi syndro me,結(jié)果提示15q11—13區(qū)域存在父源染色體缺失,結(jié)合病史及臨床表現(xiàn)確診為PWS。基因分析結(jié)果見(jiàn)圖3—5。

圖1 PWS的色素脫失斑(箭頭所示)

圖2 PWS的小陰莖、小睪丸

圖3 PWS綜合征的15號(hào)染色體缺失(單端測(cè)序)

圖4 PWS的15號(hào)染色體缺失(雙端測(cè)序)

圖5 正常人的15號(hào)染色體(來(lái)自gene bank)

2 討論

國(guó)內(nèi)以色素脫失斑為首發(fā)的PWS病例報(bào)道較少,而國(guó)外早期報(bào)道較國(guó)內(nèi)多,有研究[6-7]報(bào)道以色素脫失斑的PWS的患者視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維缺失,且15號(hào)染色體的長(zhǎng)臂近端的微缺失與色素脫失斑存在正相關(guān),提示可能在15號(hào)染色體上有1個(gè)點(diǎn)在色素系統(tǒng)功能上起一定作用。目前控制和調(diào)控毛發(fā)、皮膚和眼睛的色素的基因和生理機(jī)制還未確定。臨床及生物化學(xué)相關(guān)研究[8-9]表明,患有色素脫失斑的PWS患兒色素形成普遍下降,色素脫失斑的機(jī)制可能與神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移缺失有關(guān),這個(gè)機(jī)制或許能探究PWS的色素脫失斑的發(fā)病機(jī)制、多態(tài)性和黑色素形成的調(diào)控。

PWS可影響身體的多個(gè)部位,且臨床有年齡段特征,胎兒-新生兒期主要表現(xiàn)胎動(dòng)少,剖宮產(chǎn)率高；出生后肌張力低下,喂養(yǎng)困難,需鼻飼喂養(yǎng)；嬰幼兒期仍有喂養(yǎng)困難,體質(zhì)量增長(zhǎng)緩慢,可有特征性面容,主要表現(xiàn)為前額狹窄,杏眼,身材矮小,小手及小腳,有皮膚及毛發(fā)的異常,多表現(xiàn)為皮膚毛發(fā)色素少或色素脫失斑。有研究[10-11]報(bào)道PWS的色素脫失斑和15號(hào)染色體缺失呈正相關(guān),約50%的PWS患兒色素降低與該染色體的缺失有關(guān)。盡管人類色素形成及沉積的基因、分子及生理學(xué)機(jī)制尚不完全清楚,但15號(hào)染色體或許包含對(duì)正常毛發(fā)、眼睛和皮膚色素形成的的結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)基因。另外更多分子生物學(xué)及DNA研究還需要證明在PWS患者中色素脫失的原因以及它和15號(hào)染色體缺失的關(guān)系[12-13]。

本例患兒以“咳嗽、發(fā)現(xiàn)色素脫失斑1月,間斷發(fā)熱13 d”為代主訴入院,入院后發(fā)現(xiàn)患兒四肢張力低下、喂養(yǎng)困難,少哭少動(dòng),有反復(fù)下呼吸道感染病史,特殊面容在本患兒表現(xiàn)為高腭弓,小下頜,下頜色素脫失斑,小陰莖、小睪丸,結(jié)合基因檢測(cè)報(bào)告結(jié)果可明確為PWS。本病發(fā)病率低,嬰兒期缺乏特征性的面容,容易漏診,對(duì)于小嬰兒出現(xiàn)不明原因的喂養(yǎng)困難、肌張力低下、尤其有明顯色素脫失斑,反復(fù)呼吸道感染,高腭弓,小下頜,哭聲低[14],不能用原發(fā)病解釋時(shí)建議做染色體15q11 PWS相關(guān)區(qū)域檢測(cè)。