高飛飛，沈 敏，吳 迪，夏維波，余 衛(wèi)，趙 巖，曾小峰，冷曉梅

作者單位:100730北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點實驗室(高飛飛，現(xiàn)工作單位:山東省威海市立醫(yī)院風(fēng)濕免疫科;沈敏、吳迪、趙巖、曾小峰、冷曉梅)，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科 (夏維波)，北京協(xié)和醫(yī)院放射科 (余衛(wèi))

慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎 (chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO)是一種多基因型的炎癥性骨病，臨床上常誤診為感染甚至腫瘤。本文報告一例CRMO患者。

1 病例報告

患者女性，51歲，漢族，因腰背部疼痛20余年、加重1年于2017年1月16日來診?；颊哂?7歲時出現(xiàn)勞累后腰背部疼痛，伴有雙下肢、臀區(qū)疼痛，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腰椎CT檢查未見異常，休息后疼痛自行緩解。2005年患者無誘因出現(xiàn)腰背部疼痛加重，逐漸累及胸鎖關(guān)節(jié)，伴有間斷性發(fā)熱，體溫波動于38.5℃左右，無盜汗，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷腰椎結(jié)核，行腰椎手術(shù)。病理檢查結(jié)果為腰椎浸潤性脂肪瘤，行抗癆治療3個月，無效。近1年來腰背部疼痛加重并出現(xiàn)行走困難，無足跟痛，無眼部炎癥、口腔潰瘍、腹瀉、銀屑病等。既往史:患者訴20年前有過雙手足可疑膿皰疹，有脫皮，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療后未再發(fā)作。否認家族史。體格檢查:體溫36.7℃，脈搏 80次/min，呼吸頻率 18次/min，血壓130/78 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。神清語利，自主體位，貧血貌，慢性病容，體型偏瘦，甲狀腺未觸及腫大，心、肺、腹查體無陽性體征，肢體無畸形，多個腰椎椎體壓痛，椎體活動無受限，雙下肢無水腫。

實驗室檢查:血常規(guī):白細胞計數(shù)為3.7×109/L，血紅蛋白92 g/L，血小板計數(shù)642×109/L。尿常規(guī)、糞常規(guī)檢測結(jié)果+OB(－)。肝酶及腎功能檢查結(jié)果 (－)。骨代謝相關(guān)指標(biāo):血鈣濃度2.2 mmol/L，血磷濃度1.49 mmol/L，ALP 142 U/L(檢測單位)，甲狀旁腺素質(zhì)量濃度 (parathyroidhormone，PTH)39.1 pg/ml，血 β-膠原特殊序列0.827 ng/ml，總25羥維生素D質(zhì)量濃度 12 ng/ml，24 h尿鈣濃度1.22 mmol/L，尿KAP鏈、LAM鏈檢測結(jié)果 (－)。炎癥指標(biāo):紅細胞沉降率 (erythrocyte sedimentation rate，ESR)98 mm/h，高敏C反應(yīng)蛋白 (high sensitivity C reactive protein，hsCRP)30.5 mg/L，腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)10.9 pg/ml(參考范圍＜8.1)，白細胞介素6(inter leukin 6，IL-6)16.6 pg/ml(參考范圍＜5.9)。人類白細胞相關(guān)抗原B27(human leukocyte antigen B27，HLA-B27)陰性。腫瘤標(biāo)志物、結(jié)核桿菌抗體檢測結(jié)果 (－)。乙肝五項:乙型肝炎表面抗體 (HBsAb)、乙型肝炎e抗體 (HBeAb)、乙型肝炎核心抗體 (HBcAb)檢測結(jié)果均陽性。胸腰椎X線攝片:胸腰椎序列可，生理曲度存在，T10－L5、骶椎椎體及附件密度不均勻增高，椎體形態(tài)不規(guī)則，椎間隙未見明顯狹窄，雙側(cè)第11、12肋骨骨質(zhì)異常，背部軟組織多發(fā)鈣化影，韌帶未見鈣化 (圖1)。印象:胸腰椎、骶骨及肋骨多發(fā)骨質(zhì)破壞，畸形性骨炎?轉(zhuǎn)移瘤?全身骨掃描:胸椎下段、腰椎、骶椎、左側(cè)第10后肋、雙側(cè)第11、12后肋異常所見，考慮惡性病變可能;左側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)、右側(cè)第1、5前肋可見異常，考慮良性病變可能。股骨頸骨密度T值－2.3，腰椎 T值1.2。鎖骨X線未見異常。骶髂關(guān)節(jié)CT:L5椎體、骶骨椎體及附件、雙側(cè)髂骨密度不均勻，其內(nèi)見斑片狀致密影及多發(fā)小囊性低密度影，椎體形態(tài)不規(guī)則，椎旁見弧形軟組織影。兩側(cè)骶髂關(guān)節(jié)對稱，關(guān)節(jié)面毛糙、硬化，骶骨、髂骨關(guān)節(jié)面下可見多個小低密度灶，雙側(cè)關(guān)節(jié)間隙局部變窄 (圖2)。骨髓細胞檢查:增生活躍，粒=59%，紅=21%，?！眉t=2.81∶1，粒系、紅系各階段比例及形態(tài)大致正常。紅細胞體積大小不等，部分輕度中心淡染區(qū)擴大，呈緡錢狀排列，淋巴細胞及單核細胞形態(tài)及比例均正常。全片共計巨核細胞80個，血小板增多并呈現(xiàn)成堆成片樣。骨活檢:可見炎癥細胞浸潤?；驒z測結(jié)果顯示:CLCN7基因 (位于16號染色體)、NTRK1基因 (位于1號染色體)各1個變異，先證者女出現(xiàn)該基因雜合;未發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)性較高的變異，故變異基因致病證據(jù)不足，但不排除致病可能，提示為多基因型疾病。

圖1 患者腰椎、骶髂關(guān)節(jié)X線攝片顯示T10-L5、骶椎椎體及附件密度不均勻增高，椎體形態(tài)不規(guī)則，雙側(cè)第11、12肋骨骨質(zhì)異常，背部軟組織多發(fā)鈣化影

圖2 患者骶髂關(guān)節(jié)CT顯示L5椎體、骶骨椎體及附件、雙側(cè)髂骨內(nèi)斑片狀致密影及多發(fā)小囊性低密度影，兩側(cè)骶髂關(guān)節(jié)面毛糙及骶骨、髂骨關(guān)節(jié)面下多個小低密度灶

患者于2016年1月16日在北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科就診后予阿倫膦酸鈉D3、依托考昔治療，腰背部疼痛略減輕，行走能力改善，實驗室檢查顯示 ESR由98 mm/h降至38 mm/h，hsCRP由30.5 mg/L升至150 mg/L，ALP持續(xù)升高，最高159 U/L。轉(zhuǎn)入風(fēng)濕免疫科后診斷為CRMO，因炎癥水平高，病情活躍，前期給予非甾體類抗炎藥和二膦酸鹽類藥物不能控制病情，故給予TNF-α抑制劑英夫利西治療，單次給藥200 mg、同時予甲氨蝶呤12.5 mg/周，患者自覺骨痛感減退，ESR、hsCRP明顯下降。

2 討論

本例患者自青年期發(fā)病，表現(xiàn)為進行性加重的骨痛、間斷性發(fā)熱及手部膿皰疹，全身輔助檢查可見患者炎癥指標(biāo)檢測值明顯增高，影像學(xué)檢查可見骨破壞與骨增生，但未見死骨，且缺乏微生物致病因素，無感染、腫瘤病變證據(jù)，故診斷為自身炎癥性骨病，考慮為CRMO?；颊呒韧羞^手部可疑膿皰疹，但當(dāng)時未在皮膚科明確診斷，未行病理學(xué)檢查，影像學(xué)檢查鎖骨相未見異常，且骨質(zhì)硬化表現(xiàn)突出，SAPHO綜合征診斷證據(jù)不足。SAPHO綜合征是由滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚、骨炎組成的綜合征，有其獨立的特點，即常見的皮膚無菌性膿皰病及無菌性骨炎、骨髓炎表現(xiàn)，常有胸鎖關(guān)節(jié)受累。本例患者膿皰疹未證實，鎖骨相未見異常，故SAPHO綜合征診斷證據(jù)不足。目前關(guān)于SAPHO綜合征是一種獨立疾病還是一組疾病仍存在爭議，有學(xué)者認為CRMO是慢性無菌性骨髓炎的多次復(fù)發(fā)型［1］，也有學(xué)者認為其與SAPHO綜合征為同一種疾病，只是發(fā)病年齡不同。此外本病例也須與Peget骨病進行鑒別。Peget骨病又名畸形性骨炎，老年人發(fā)病率較高，其骨質(zhì)改變過程主要為骨溶解、骨吸收、骨增生、骨硬化，而炎癥不是本病的特征。臨床表現(xiàn)有骨痛、頭痛等，實驗室檢查可見ALP增高及血鈣、血磷代謝異常，影像學(xué)檢查可見骨吸收及骨硬化改變，常累及顱骨是本病較為重要的特征，但CRMO很少出現(xiàn)顱骨受累。該患者有骨痛、骨吸收、骨硬化表現(xiàn)，但同時也存在發(fā)熱、皮疹及炎癥反應(yīng)指征，實驗室檢查也顯示鈣、磷代謝正常，故本例患者的表現(xiàn)不支持Peget骨病的診斷。CRMO為非感染性炎癥骨病，病情早期可出現(xiàn)骨破壞，增生性改變可在炎癥后數(shù)十年發(fā)生，晚期患者骨破壞與骨增生可同時存在［2］。本病多見于青少年，女性多于男性，以長骨干垢端、鎖骨近端受累為主，有時伴有手足膿皰疹或痤瘡，無明確家族史［3］。本例患者病程長，炎癥癥狀突出，骨破壞與骨增生現(xiàn)象并存，且后期骨增生更顯著，骨活檢仍可見炎癥細胞浸潤，結(jié)合基因檢測結(jié)果，診斷為CRMO。

CRMO的臨床表現(xiàn)以骨痛為主［4］，早期疼痛感較輕，可伴有或不伴有發(fā)熱、乏力等表現(xiàn)，容易延誤診治。本例患者20年前出現(xiàn)的首發(fā)癥狀即為腰背部疼痛，當(dāng)時未予重視而延誤至今。也有部分患者骨痛程度劇烈或急性起病，骨破壞明顯時易出現(xiàn)骨折，常誤診為腫瘤或感染。然而，大部分患者呈慢性復(fù)發(fā)性炎癥過程，逐漸出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨折、駝背等，晚期可出現(xiàn)明顯骨質(zhì)增生，部分關(guān)節(jié)可有骨破壞與骨增生同時存在。本例患者病程長達20余年，一直未接受規(guī)范的系統(tǒng)治療，病程遷延，呈后期的增生性病理改變。

雖然CRMO常見的受累部位為長骨干垢端和脊柱的椎體［5-6］，但亦可有其他器官受累［7］，如皮膚、眼、胃腸道及肺。實驗室檢查可見ESR、CRP、IL-6、TNF-α檢測值增高，而無高滴度自身抗體;HLA-B27檢測結(jié)果多為陰性。影像學(xué)檢查顯示X線攝片結(jié)果無特異性，可見透光的溶骨改變或骨硬化表現(xiàn)，早期X線檢查可以正常。MRI可見長T2信號，提示炎癥的存在，病程較長者逐漸出現(xiàn)骨硬化;骨掃描以炎癥改變?yōu)橹鳎瑫r可以輔助骨腫瘤的鑒別診斷。骨活檢及基因?qū)W檢查對本病的診斷亦有幫助［8］。骨活檢在早期可見淋巴細胞浸潤，晚期可見單核細胞、巨噬細胞、淋巴細胞及漿細胞浸潤［9］。CRMO的診斷與鑒別診斷比較困難，Jansson等［10］在一項回顧研究中制定了診斷評分系統(tǒng)，以望在無創(chuàng)檢查的情況下診斷本病，但其實用性及準(zhǔn)確性仍需進一步驗證。本病需與感染性骨病、腫瘤骨轉(zhuǎn)移、強直性脊柱炎、畸形性骨病等相鑒別。感染性骨病常伴有全身感染表現(xiàn)，骨破壞區(qū)可見死骨形成，有助于鑒別。腫瘤骨轉(zhuǎn)移多有原發(fā)病灶。強直性脊柱炎多見于青年男性，有家族史，HLA-B27結(jié)果陽性，常無明顯的皮膚改變。畸形性骨病為代謝性疾病，血鈣、磷及ALP、PTH可見異常，常有顱骨受累，而本病多無顱骨受累。本例患者早期因骨破壞曾被診斷為腰椎結(jié)核，經(jīng)手術(shù)及抗癆治療無效，可見極易誤診。

在治療方面，本病屬于自身炎癥性骨病，非甾體類抗炎藥為首選藥物，但是椎體受累的患者多數(shù)效果欠佳［11］，可考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶等藥物治療。如果上述治療效果仍不理想，可試用雙膦酸鹽控制病情［12］。本例患者椎體受累突出，在內(nèi)分泌科接受上述治療后效果不佳，骨痛雖有減輕，但炎癥指標(biāo)檢測值居高不下，且本例患者血清TNF-α、IL-6水平明顯增高，故后期應(yīng)用TNF-α抑制劑，用藥后患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，炎癥指標(biāo)檢測值恢復(fù)正常。

本例患者的診治過程提示，CRMO是一種多基因型的自身炎癥性骨病，主要臨床表現(xiàn)以骨痛為主，影像學(xué)檢查可見骨破壞、骨增生。此類疾病很容易誤診為感染甚至腫瘤。目前本病的治療仍以抗炎為主，難治性患者可考慮雙膦酸鹽或者生物制劑的應(yīng)用。