朱麗秀，曹曉宇，趙 巖，曾小峰，張奉春，侯 勇

作者單位:352100福建寧德，福建醫(yī)科大學附屬寧德市醫(yī)院血液風濕科 (朱麗秀);100730北京，中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院北京協和醫(yī)院風濕免疫科

風濕免疫病學教育部重點實驗室 (曹曉宇、趙巖、曾小峰、張奉春、侯勇)

獲得性血友病 (acquired hemophilia，AH)指非血友病患者出現自發(fā)凝血因子自身抗體所引起的獲得性出血性疾病，包括較常見的獲得性Ⅷ因子(FⅧ)抗體導致的獲得性血友病A(acquired hemophilia A，AHA)、Von Wi11ebrand(vWF)因子減少的獲得性血管性血友病 (acquired Von Willebrand disease，avWD)以及少見的XII減少癥等。研究表明約半數的AHA患者病因及病理機制并未完全闡明［1］，部分患者與惡性腫瘤有關，占6.4%～18.4%，自身免疫性疾病也是其常見的發(fā)病原因之一，類風濕關節(jié)炎患者中AHA的發(fā)生率約占7.9%，系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (systemic lupus erythematosus，SLE)占5.7%［2-3］。avWD的病因包括惡性腫瘤、淋巴組織增生性疾病、自身免疫性疾病和甲狀腺功能減退等［4］，且其在SLE中的發(fā)生率為2%［5］。XII因子減少癥可能與抗磷脂綜合征相關［6］。本研究對SLE相關AH患者的臨床資料進行回顧性分析，討論SLE相關AH患者的臨床特點、實驗室檢查及治療轉歸，以探討SLE相關AH的臨床特點和治療方法，為該疾病的及時診療和改善預后提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對2000年1月至2017年8月在北京協和醫(yī)院確診為SLE并發(fā)AHA患者的臨床資料進行回顧性分析。

1.2 診斷方法

1.2.1 SLE診斷:參照2009年ACR-SLE分類診斷標準［7］。

1.2.2 AHA的診斷標準:確診為AHA的患者均滿足以下3條標準: (1)無家族出血性疾病史和既往無出血性疾病史; (2)有出血傾向，孤立性活化部分凝血活酶時間 (activated partial thromboplastin time，APTT)延長，1∶l血漿不能完全糾正;(3)參照文獻 ［8］的標準，抗因子Ⅷ(FⅧ)抑制物檢測結果陽性。

1.2.3 avWD的診斷:(1)既往無家族及個人出血史，存在引起avWD的原發(fā)性疾病; (2)有出血傾向，如鼻衄、齒齦出血、胃腸道出血、婦女月經量多等癥狀;(3)參照文獻 ［5］的標準，實驗室檢查有APTT延長、血小板聚集功能異常、血小板黏附率減低、第Ⅷ因子活性 (FⅧ:C)下降、vWF分子缺陷，如vWF數量下降或功能障礙、凝血活酶生成不良等。

1.2.4 Ⅻ因子減少癥的診斷:參照文獻 ［6］的標準，FⅫ活性低于正常血漿FXII的活性范圍54%～135%。

2 結果

2.1 患者臨床表現

本組7例患者均為女性，年齡為14～44歲，既往均無出血疾病史或家族出血史。1例患者診斷為XII因子減少癥，4例診斷為AHA，2例診斷為avWD。7例患者中5例首診確診為SLE，2例初診時考慮結締組織病，分別經過了12個月及70個月的隨訪后確診SLE。5例SLE患者均處于不同程度的活動期 (SLEDAI評分為6～18分)，2例患者在SLE病情穩(wěn)定的情況下發(fā)生出血。AH表現:出現球結膜出血1例，肛門出血1例，5例患者有不同程度的皮膚瘀斑，其中并發(fā)肩關節(jié)出血者1例。SLE表現:出現關節(jié)腫痛及脫發(fā)者2例;并發(fā)狼瘡腎炎者4例，其中1例腎組織活檢提示為不典型膜性腎病;發(fā)生肺部間質病變者2例;出現肺動脈高壓者2例，肺動脈壓分別為48和76 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);并發(fā)肝脾腫大者1例;并發(fā)抗磷脂綜合征者1例;并發(fā)自身免疫性肝病者1例;既往有血栓病史者1例;高度懷疑肺栓塞者1例。

2.2 實驗室檢查結果

6例患者APTT為52.1～155.9 s，較正常的22.7～31.8 s延長了1.2～7.0倍;4例患者FⅧ:C為0.1%～1.0%，較正常的50%～150%明顯降低，而Ⅷ因子抑制物滴度升高 ［32～972.8 BU/m1(測定單位)］(Bethesda法)，其中1例患者FⅧ:C降低的同時伴有Ⅶ因子、Ⅹ因子活性、Ⅺ因子、Ⅻ因子不同程度減低;2例患者vWF水平為1.6%～2.6%，較正常的50%～160%明顯下降，且伴有不同程度的第Ⅷ因子活性下降 (6.3%～13%);1例患者Ⅻ活性為43.5%，較正常的50%～150%明顯降低。7例患者中，4例患者有不同程度貧血;2例患者抗人球蛋白實驗結果陽性，1例患者狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體反應均呈陽性，1例患者出現血小板減少，2例患者凝血酶原時間 (prothrombin time，PT)輕度延長。

2.3 治療及轉歸

7例患者中有1例僅表現為球結膜出血而無狼瘡活動，給羥氯喹單藥治療，隨訪1年未再出現球結膜出血。6例患者接受足量糖皮質激素全身治療，即相當于潑尼松1 mg/(kg·d)聯合免疫抑制劑 (環(huán)磷酰胺等)治療，其中3例患者采用甲潑尼龍沖擊療法，即1 g/d，連續(xù)靜脈滴注3 d;3例接受人免疫球蛋白靜脈滴注，劑量20 g/d，連續(xù)3～5 d;同時為了糾正凝血異常，4例患者同時接受新鮮冰凍血漿療法，2例患者同時接受洗滌紅細胞靜脈滴注，2例患者同時接受Ⅷ因子靜脈滴注，3例患者應用活化或非活化的凝血酶原復合物，1例伴肩關節(jié)出血患者聯合應用利妥昔單抗靜脈滴注，劑量為600 mg，共4次。經過糖皮質激素及免疫抑制等治療，3例AHA患者和2例avWD患者出血和APTT延長癥狀明顯改善，復查FⅧ:C活性及vWF水平均不同程度升高，1例AHA患者治療后癥狀無改善。1例患者隨訪過程中發(fā)生肛門出血2次。SLE并發(fā)AH的相關臨床資料見表1。

3 討論

AH是一種以突發(fā)出血為主要特征的罕見疾病，患者既往無出血病史或家族史，AHA發(fā)病率約1/1 000 000，死亡率高［9］，avWD的年發(fā)病率為0.2～1.0/100 000。在腫瘤、自身免疫性疾病、感染、藥物 (青霉素及其衍生物)、圍產期等情況誘發(fā)下，機體可產生針對FⅧ因子等凝血因子自身抗體，從而導致AHA。而avWD的發(fā)病存在多種不同機制，如vWF因子合成減少、清除加速或蛋白質水解增加，引起vWF因子缺乏和 (或)功能障礙［10］。AH患者出血為主要癥狀，可為自發(fā)性，常見出血部位為皮膚、黏膜 (鼻出血、齒齦或尿道出血、子宮黏膜不規(guī)則出血)和肌肉等。與先天性Ⅷ因子缺乏患者不同，AHA患者關節(jié)腔出血比較少見。AH患者實驗室檢測特點為PT、APTT單項延長或雙項均延長，部分患者伴有血栓形成，或出血及血栓并存。本文7例患者均有不同程度出血，以皮膚、鼻出血常見，僅1例伴關節(jié)腔出血;6例患者有不同程度APTT延長，4例患者FⅧ:C活性降低及Ⅷ因子抑制物滴度升高，2例患者vWF水平明顯下降，1例患者XII因子減少，既往均無出血病史，AHA、avWD、Ⅻ減少癥診斷明確。近年文獻報道SLE并發(fā)AH多是SLE隨訪過程中因出血而確診，但在本文中有6例患者以出血為首發(fā)表現，其中5例患者首診于非風濕科，部分患者是在用血漿、紅細胞、凝血復合物、Ⅷ因子等血液制品治療后出血仍未完全控制而進一步篩查出血的繼發(fā)性因素時發(fā)現抗核抗體反應陽性、補體下降、尿蛋白及多臟器損害等，最終診斷為SLE。此外SLE患者可因血小板異常而表現為皮膚黏膜出血、鼻衄等，且部分患者并發(fā)免疫性貧血，故SLE患者出現上述癥狀往往容易被忽視。因此臨床上對上述患者應考慮到免疫性疾病。結締組織疾病患者因出血就診時須常規(guī)篩查凝血功能，以免漏診而失去最佳治療時機。有文獻報道SLE患者無論是活動期還是非活動期均可發(fā)生AH［11］，本組5例SLE患者發(fā)生出血時SLEDAI評分為6～18，僅2例患者在SLE病情穩(wěn)定情況下發(fā)生出血。

表1 SLE并發(fā)AH的臨床資料Table 1 Clinical data of SLE with AH

SLE患者發(fā)生AH的機制尚未完全明確，可能與SLE患者可產生FⅧ抗體或vWF因子自身抗體有關，包括特異性抗體和非特異性抗體。AHA的發(fā)生是在特異性或非特異性自身抗體形成時與Ⅷ因子形成循環(huán)免疫復合物，進而被攜帶相應Fc段受體的細胞清除所致，這些自身抗體多屬IgG4亞群，結合于Ⅷ因子的C2、A2或A3區(qū)域［12］。目前認為繼發(fā)于SLE的avWD患者的出血是非特異性自身抗體與vWF因子或血漿因子Ⅷ:vWF因子復合物結合形成免疫復合物，進而與Fc受體相結合，這種復合物很快被單核-巨噬細胞系統(tǒng)清除，從而造成血漿vWF因子數量和質量的下降所致。此外，在自身抗體存在的條件下，vWF因子高分子多聚體的形成障礙可能也與avWD的發(fā)生有關［5］。Dicke等［13］報道1例71歲SLE并發(fā) AHA和 avWD的患者，Michiels等［14］認為血液循環(huán)中FⅧ因子的減少是由于其載體蛋白vWF的缺失所致，這也就可以解釋本文中2例avWD均有不同程度FⅧ因子活性降低，但其FⅧ因子活性程度高于AHA患者，2例AHA患者檢測vWF因子均正常的現象。從發(fā)病機制看AHA和avWD均在特異性抗體和非特異性抗體形成時與Ⅷ因子或vWF因子形成循環(huán)免疫復合物，進而影響凝血因子功能而發(fā)生出血，但為何SLE患者有些出現AHA而有些出現avWD呢，推測可能是抗體與凝血因子相結合結構不同導致，需要進一步驗證。

AH治療主要包括替代治療和清除抗體［15］，前者主要是迅速控制嚴重的出血，包括靜脈滴注FⅧ、補充富含FⅧ和vWF的血制品如首選新鮮冰凍血漿的冷沉淀物，其次可補充大量新鮮血漿，當患者Ⅷ因子抗體＞5 BU/ml時不推薦應用提取的Ⅷ因子［8］，且因子Ⅷ制品價格昂貴，半衰期短，在臨床上不宜常規(guī)使用，這時可輸注激活凝血酶原復合物。此外血速凝口服或靜脈滴注，牙齦出血局部凝血酶含漱，同時應盡量避免使用抗血小板藥物(阿司匹林)、抗凝藥物 (華法令、肝素)、非甾體抗炎藥等可影響血小板功能以及凝血功能的藥物。對于avWD可以試用1-脫氨基-8-右旋精氨酸加壓素促使內皮細胞釋放vWF因子。本組患者中4例靜脈滴注血液制品，其中3例同時靜脈滴注凝血酶，3例靜脈滴注血漿，2例靜脈滴注Ⅷ因子，而其他3例患者未接受血液制品靜脈滴注。治療的患者中2例有效，1例患者皮膚出血得到控制但仍有關節(jié)出血，1例患者在隨訪過程中仍有反復肛門出血。XII因子缺乏的患者因全身出血不明顯僅出現球結膜出血，且SLE活動不明顯，故僅進行局部處理，之后用羥氯喹單藥治療，隨訪1年未再出現球結膜出血。

SLE相關AH患者清除抗體治療的療效往往與原發(fā)病是否得到積極的控制有關，常用治療方法包括糖皮質激素、免疫抑制劑、人免疫球蛋白、血漿置換或免疫吸附等方法。糖皮質激素是該類患者治療的基礎，首選潑尼松，用量為1 mg/(kg·d)，必要時予甲潑尼龍沖擊治療，以后根據情況逐漸減量，臨床上單獨應用糖皮質激素的療效較差，需聯合應用免疫抑制劑，包括環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、硫唑嘌呤等。目前潑尼松 ［1 mg/(kg·d)］聯合環(huán)磷酰胺 ［(1～2 mg/(kg·d)］為常用的治療方法［16］。有報道單用潑尼松的治療有效率為30%左右，而聯合應用環(huán)磷酰胺后有效率可達60%～100%［17］。本組6例患者給予足量糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療，其中甲潑尼龍沖擊治療3例，劑量為1 g/d，連續(xù)3～5 d，患者的出血癥狀均不同程度減輕，有效率為66%，與文獻報道相近。

目前人免疫球蛋白在SLE并發(fā)AHA和avWD的治療中應用比較廣泛，對于前者其作用機制是人免疫球蛋白抗獨特型抗體與FⅧ抗體獨特型決定區(qū)域相互反應抑制其活性及抑制抗體的生成，對于后者人免疫球蛋白與在封閉的單核-巨噬細胞系統(tǒng)中的Fc受體相結合，血漿中vWF因子活性恢復到足夠的水平［18-19］。本文3例患者在接受足量糖皮質激素治療的基礎上聯合人免疫球蛋白治療，2例出血得到控制，1例患者應用后皮膚出血有減輕，但仍有關節(jié)腔出血。利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與B細胞CD20抗原靶向結合，減少FⅧ抗體產生，因此也越來越多地用于多種自身免疫性疾病的治療［20］。目前對于利妥昔單抗治療AHA的有效性以及療效的持續(xù)性仍存在一定的爭議，國際上的相關診療指南推薦在單用糖皮質激素或糖皮質激素聯合環(huán)磷酰胺一線治療AHA失敗時，利妥昔單抗應作為二線治療藥物［21］。本組1例AHA患者應用糖皮質激素、人免疫球蛋白沖擊療法、環(huán)磷酰胺等治療下仍有關節(jié)腔出血，給予利妥昔單抗治療后關節(jié)腔出血得到控制。利妥昔單抗對SLE原發(fā)病控制和改善AH出血的雙重作用有可能為難治性SLE相關AH的治療提供幫助。

總之，SLE出現出血癥狀時應高度警惕并發(fā)AH，以免引起誤診或漏診而失去最佳治療時機。對于SLE并發(fā)AH的治療目前尚無標準的治療方案，但糖皮質激素聯合免疫抑制劑應用仍然是主要的治療手段。Ⅷ因子制品、人免疫球蛋白在控制危及生命的出血方面有幫助，而血漿置換或免疫吸附法在SLE并發(fā)AH治療中的作用尚需進一步觀察，積極控制原發(fā)病的AH患者預后大多良好。