彭春梅，青玉風(fēng)，何泳龍，謝文光，黨萬太，周京國(guó)Δ

1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科(南充 637000)；2.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院(成都 610500)

藥疹，即藥物性皮炎，是指藥物通過注射、內(nèi)服和吸入等途徑進(jìn)入人體后引起皮膚、黏膜發(fā)疹為主的藥物過敏反應(yīng)。皮膚發(fā)疹類型復(fù)雜多樣，以發(fā)疹性藥疹、蕁麻疹樣藥疹、固定型藥疹三型最為常見；以重癥多形紅斑型、剝脫性皮炎及大皰性表皮壞死松解型最為嚴(yán)重[1-2]。藥物過敏是藥物不良反應(yīng)的特殊類型，是臨床中的常見問題。治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎出現(xiàn)不良反應(yīng)較為常見的藥物有"秋水仙堿"和"別嘌醇"，前者不良反應(yīng)以消化道癥狀常見，后者以皮疹多見，且皮疹出現(xiàn)的潛伏期較長(zhǎng)[3]。依托考昔作為高選擇性非甾體抗炎藥，較傳統(tǒng)非甾體抗炎藥藥效強(qiáng)，且不良反應(yīng)小而廣泛應(yīng)用于痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療[4]。近年來，國(guó)外學(xué)者[5-7]已報(bào)道依托考昔致蕁麻疹型、泛發(fā)性發(fā)疹樣膿皰病型、中毒性表皮壞死松解癥型和固定型等多種類型藥疹，而國(guó)內(nèi)僅有3例類似皮膚黏膜不良反應(yīng)事件報(bào)道[8-10]，其中治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎致固定型藥疹1例、治療骨關(guān)節(jié)炎致麻疹性藥疹1例、治療腰椎間盤突出致脫屑性藥疹1例，在治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中尚無引起發(fā)疹性藥疹的病例報(bào)道。川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科確診依托考昔治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎致發(fā)疹性藥疹1例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例報(bào)告

患者，男，43歲，因“發(fā)作性足踝關(guān)節(jié)腫痛10年，再發(fā)加重3 d”于2018年1月8日至川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科就診?；颊?0年前因飲酒、進(jìn)食高嘌呤食物后誘發(fā)右踝關(guān)節(jié)腫痛，伴局部皮膚發(fā)紅、皮溫升高，無法下地行走而就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診斷為“痛風(fēng)”，給予“秋水仙堿、雙氯芬酸鈉腸溶片、別嘌醇”治療后病情好轉(zhuǎn)。此后，類似癥狀反復(fù)發(fā)作，每年2～3次，每次急性發(fā)作時(shí)患者自服“秋水仙堿”，疼痛可緩解，且無皮疹、腹瀉等過敏癥狀發(fā)生。2年前患者開始間斷服用“非布司他”降尿酸治療，期間多次服用“非布司他、秋水仙堿、碳酸氫鈉”等藥物，均未出現(xiàn)上述皮疹。近期患者痛風(fēng)發(fā)作頻繁，3 d前患者再次出現(xiàn)右踝關(guān)節(jié)疼痛，活動(dòng)后加重，此次不伴關(guān)節(jié)腫脹、局部皮溫增高，患者自服“秋水仙堿”疼痛減輕，為求進(jìn)一步治療遂于川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科就診。給予口服藥“依托考昔120 mg, 1次/d；碳酸氫鈉0.5 g，3次/d；非布司他40 mg，1次/d；秋水仙堿0.5 mg，2次/d”治療，囑患者服用“依托考昔、碳酸氫鈉7 d，右踝疼痛完全消失后停服依托考昔，加服“非布司他”降尿酸治療、“秋水仙堿”預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作，繼服“碳酸氫鈉”堿化尿液?；颊呋丶液蠓耙劳锌嘉簟⑻妓釟溻c”2 d后出現(xiàn)雙大腿散在分布的紅色斑疹，伴輕度瘙癢，患者未重視；自第3 天起，患者自覺右踝疼痛消失，遂停用“依托考昔”，同時(shí)開始服用“非布司他、秋水仙堿、碳酸氫鈉”，停藥2 d后患者雙大腿紅色斑疹完全消退。但患者回家后第5天大約9:00再次感覺右踝隱痛，遂又加服“依托考昔”，于第6天凌晨5:00患者雙大腿皮膚紅斑伴癢感再次出現(xiàn)，并逐漸加重，呈現(xiàn)廣泛對(duì)稱分布的大片猩紅熱樣水腫性紅色斑疹(圖1A、1B)，伴劇烈癢感。患者遂就診于當(dāng)?shù)刂嗅t(yī)院皮膚科，既往無藥物過敏史，結(jié)合服藥史，皮膚科醫(yī)生考慮為“發(fā)疹性藥疹(依托考昔所致)”，囑患者停用“非布司他、秋水仙堿、依托考昔、碳酸氫鈉”，予以口服藥“醋酸潑尼松片15 mg， 3次/d；氯雷他定片10 mg，1次/d；依巴斯汀片20 mg，1次/d；西米替丁膠囊0.2 g，3次/d”治療。用藥半月后患者雙腿皮疹明顯好轉(zhuǎn)，癢感消失，原皮疹處片狀脫屑(圖1C)?；颊哂?018年2月6日至川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科復(fù)診，查體見原皮疹處局部皮膚遺留色素沉著斑(圖1D)，再次給予“非布司他片、秋水仙堿片、碳酸氫鈉片”治療后，未再出現(xiàn)上述過敏癥狀。對(duì)患者進(jìn)行隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，2018年3月10患者再發(fā)右踝腫痛，自行試服依托考昔后迅速在原皮疹處出現(xiàn)同前類似皮損，停藥及抗過敏治療后皮損消退、漸愈。

圖1依托考昔致發(fā)疹性藥疹患者臨床表現(xiàn)

注：A、B:服用依托考昔20 h后雙大腿對(duì)稱分布呈猩紅熱樣片狀水腫性紅斑；C:抗過敏治療0.5個(gè)月后原紅斑處片狀脫屑；D:藥物過敏后近1個(gè)月局部遺留色素沉著斑

2 討論

痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)關(guān)節(jié)腫痛是患者就診的主要原因，尿酸鹽晶體析出并沉積于體內(nèi)，損傷組織和器官進(jìn)而導(dǎo)致一系列臨床綜合征[11]，根據(jù)臨床表現(xiàn)分為無癥狀高尿酸血癥、急性期、間歇期及慢性期四期[12]。臨床中如何快速、安全緩解急性疼痛的癥狀，并進(jìn)行規(guī)范、有效降尿酸治療成為治療選藥的指導(dǎo)原則。急性期治療以非甾體抗炎藥(NSAIDs)、秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素等藥物控制急性炎癥[12]，間歇期及慢性期以降尿酸、防止尿酸性結(jié)石及腎臟損害治療為主，降尿酸藥物有抑制尿酸生成和促進(jìn)尿酸排泄兩類：非布司他、別嘌醇為常見的抑制尿酸生成藥物，苯溴馬隆為常見促進(jìn)尿酸排泄藥物。

NSAIDs通過抑制環(huán)氧化酶(COX)活性來抑制花生四烯酸生成前列環(huán)素而起到消炎止痛的作用。COX-1與COX-2互為同工酶，COX-1為結(jié)構(gòu)型環(huán)氧化酶，主要存在于血管、胃、腎等正常組織細(xì)胞中，在保護(hù)胃腸黏膜完整、調(diào)節(jié)血小板聚集和腎血流中發(fā)揮作用；COX-2為誘導(dǎo)型環(huán)氧化酶，生理情況下大多數(shù)組織和細(xì)胞中檢測(cè)不到，但在炎癥等病理狀態(tài)下受促炎介質(zhì)誘導(dǎo)，使巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞中COX-2表達(dá)增高，從而影響前列環(huán)素合成。NSAIDs發(fā)揮治療作用的基礎(chǔ)是源于對(duì)COX-2的抑制，而對(duì)COX-1的抑制則導(dǎo)致了胃腸道、心血管事件等不良反應(yīng)的發(fā)生[13-14]，其和別嘌醇是臨床中最易導(dǎo)致皮膚不良反應(yīng)的藥物[15]。

本例患者皮疹出現(xiàn)前后服用了依托考昔、秋水仙堿、碳酸氫鈉及非布司他，雖然既往服用另一種NSAIDs(雙氯芬酸鈉腸溶片)不過敏，但本次發(fā)病以來，患者首次服用依托考昔后雙大腿皮膚出現(xiàn)散在分布的紅色斑疹伴瘙癢等過敏癥狀，未引起重視，且自行停藥后皮疹消退。當(dāng)再次服用依托考昔后，患者雙大腿皮膚迅速出現(xiàn)較第一次嚴(yán)重的皮疹及癢感，停用依托考昔及其他治療痛風(fēng)的藥物，并進(jìn)行抗過敏治療，患者雙腿皮損、癢感明顯好轉(zhuǎn)，結(jié)合既往服藥史及過敏史，初步考慮為依托考昔導(dǎo)致的藥疹?；颊呒韧啻畏梅遣妓舅⑶锼蓧A、碳酸氫鈉等藥物，且本次過敏治愈后繼續(xù)服用非布司他、秋水仙堿及碳酸氫鈉，均未出現(xiàn)皮膚過敏癥狀。因此，可以排除其他藥物導(dǎo)致的藥疹。近期，當(dāng)痛風(fēng)再次急性發(fā)作時(shí)，患者再次試服依托考昔后在原皮疹處及雙小腿、雙手臂出現(xiàn)同前類似皮損，停藥及抗過敏治療后皮損消退、漸愈。由此，再次佐證此次藥疹系依托考昔導(dǎo)致過敏。

隨著依托考昔的廣泛應(yīng)用，國(guó)外報(bào)道了多種類型該藥導(dǎo)致的藥疹，國(guó)內(nèi)自2013年批準(zhǔn)使用至今鮮有報(bào)道，分析已報(bào)道的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，依托考昔作為風(fēng)濕免疫科常用藥，以治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的藥疹報(bào)道多見[16]。此外研究[17]發(fā)現(xiàn)，有NSAIDs過敏史的患者，其中有25%對(duì)COX-2抑制劑不耐受，較無NSAIDs過敏史的患者更容易出現(xiàn)過敏現(xiàn)象。本例患者服用依托考昔出現(xiàn)的皮膚不良反應(yīng)表現(xiàn)為彌漫性對(duì)稱分布的大片水腫性紅色斑丘疹，形如猩紅熱樣，且發(fā)疹迅速，停用致敏藥物及抗過敏治療后皮疹消退、原皮疹處片狀脫屑，局部遺留色素沉著斑，符合發(fā)疹性藥疹的臨床表現(xiàn)，故診斷為發(fā)疹性藥疹。

總之，本案例警示臨床醫(yī)師在應(yīng)用依托考昔時(shí)應(yīng)注意過敏史的詢問，臨床上應(yīng)用高選擇性非甾體抗炎藥時(shí)應(yīng)警惕發(fā)疹性藥疹不良反應(yīng)的發(fā)生。