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近年來腦卒中的發(fā)病率逐年上升，已成為我國國民死亡的第一位原因[1]。癲癇作為腦卒中后的嚴(yán)重并發(fā)癥，由于腦功能嚴(yán)重障礙， 多數(shù)病人存在不同程度焦慮和抑郁心理障礙，其中部分病人同時伴焦慮抑郁障礙。相比于單一的焦慮或抑郁狀態(tài)，焦慮抑郁共病(comorbid anxiety depression，CAD)屬于一種常見的共病模式，表現(xiàn)為癥狀重、病程長及預(yù)后差等臨床特征[2]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS)是利用神經(jīng)電生理技術(shù)改善大腦皮質(zhì)興奮性及腦血流的一種治療方式， 研究已證實它對腦卒中后CAD等有肯定的療效[3]，但 rTMS 治療CAD的確切機(jī)制尚不十分清楚。本研究觀察rTMS對腦卒中后癲癇合并CAD病人去甲腎上腺素(NE)及5-羥色胺(5-HT)的調(diào)節(jié)作用，探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年3月—2016年8月廊坊市第四人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的腦卒中后繼發(fā)性癲癇合并CAD病人92例，其中男53例，女39例；年齡(57.6±8.1)歲；原發(fā)病包括腦梗死31例，腦出血44例，蛛網(wǎng)膜下腔出血 17 例，均符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)顱腦 CT及核磁共振(MRI)檢查后確診；②癲癇癥狀發(fā)生在腦卒中后2周；③焦慮抑郁共病的診斷符合國際疾病標(biāo)準(zhǔn)分類編碼關(guān)于器質(zhì)性焦慮障礙及抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；④漢密爾頓焦慮量表(HAMA)≥ 14分，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)≥17 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、肺、腎等重要臟器嚴(yán)重疾患；②精神分裂癥、遺傳性精神疾?。虎勰X出血或腦出血傾向及顱內(nèi)腫瘤；④嚴(yán)重失語影響交流；⑤存在重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療禁忌證。根據(jù)數(shù)字列表法將入選對象分為rTMS組與對照組，每組46例。rTMS組，男26例，女20例；年齡(56.9±7.8)歲；腦梗死15例，腦出血23例，蛛網(wǎng)膜下腔出血8例。對照組，男27例，女19例；年齡(58.3±9.2)歲；腦梗死16例，腦出血 21例，蛛網(wǎng)膜下腔出血9例。兩組病人在性別構(gòu)成、平均年齡、原發(fā)病分布等基線資料方面均衡，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均給予腦卒中常規(guī)藥物治療及抗癲癇治療，同時配合心理疏導(dǎo)。 rTMS組在此基礎(chǔ)上同時進(jìn)行重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，治療儀器為Maglite-r30 刺激器(丹麥丹迪公司提供)。由受過專業(yè)訓(xùn)練的治療師操作，選擇安靜、舒適的治療環(huán)境，病人取坐位，囑全身放松。刺激線圈正面放于左額葉前部背外側(cè)并與治療部位頭皮相切。刺激強(qiáng)度為80%靜息態(tài)運動誘發(fā)電位閾值。刺激頻率為10 Hz，每次5 min，每周5次，連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 焦慮、抑郁及神經(jīng)功能缺損評分 于治療前及治療后4周進(jìn)行HAMA、HAMD及神經(jīng)功能缺損評分(NFDS)。HAMA評分量表包括14個反映焦慮癥狀的項目，主要涉及軀體性焦慮和精神性焦慮2項因子結(jié)構(gòu)；HAMD評分量表包括軀體癥狀、情感淡漠、焦慮及抑郁情緒、睡眠障礙4項因子；NFDS量表涉及意識、水平凝視、面癱、言語、肌力、步行能力等8個檢查項目。

1.3.2 血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo) 于治療前及治療后4周抽取空腹靜脈血5 mL，采用 FC-Ⅰ型血流變分析儀(長沙新迪醫(yī)療器械有限公司)進(jìn)行高切黏度(HSV)、低切黏度(LSV)、血漿比黏度(ηs)、血小板聚集指數(shù)(PAI)、纖維蛋白原(Fib)等血液流變學(xué)指標(biāo)測定。

1.3.3 甲腎上腺素(NE)及5-頸色胺(5-HT)水平 采用酶聯(lián)免疫吸附法測定兩組治療前后血漿去NE及5-HT含量，檢測試劑盒由上?；鈱崢I(yè)有限公司提供。

2 結(jié) 果

2.1 兩組焦慮、抑郁及神經(jīng)功能缺損評分比較 與治療前比較，兩組治療后HAMA、HAMD及NFDS評分均明顯下降(P<0.05)，但rTMS組下降程度高于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組焦慮、抑郁及神經(jīng)功能缺損評分比較(±s) 分

2.2 兩組血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較 與治療前比較， 兩組治療后纖維蛋白原水平明顯下降(P<0.05)，rTMS組治療后HSV、LSV、ηs、PAI等指標(biāo)均顯著下降(P<0.05)，且明顯低于對照組治療后水平(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

2.3 兩組去甲腎上腺素及5-羥色胺表達(dá)水平比較 與治療前比較， 兩組治療后去甲腎上腺素水平明顯升高(P<0.05)， 5-羥色胺水平明顯下降，rTMS組改善程度大于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組去甲腎上腺素及5-羥色胺表達(dá)水平比較 (±s)

3 討 論

CAD 是腦卒中癲癇病人最常見的共病模式，焦慮抑郁存在相同的遺傳基礎(chǔ)，焦慮和抑郁諸多癥狀常同時存在重疊[6]。目前對于CAD的治療多采用藥物，但CAD對藥物治療的反應(yīng)性較差，且由于同時合并腦卒中等軀體疾病，對藥物的耐受性亦較差。

臨床研究證實，病人的焦慮抑郁與大腦皮質(zhì)區(qū)神經(jīng)細(xì)胞興奮閾值的變化密切相關(guān)，因此治療精神疾病的關(guān)鍵在于改善皮質(zhì)興奮性[7]。作為一種非侵襲性物理治療方法，rTMS 近年來越來越多地應(yīng)用于治療多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。其治療機(jī)制主要是依據(jù)磁場互換的原理：強(qiáng)電流瞬間在線圈上產(chǎn)生高強(qiáng)度的脈沖磁場，磁信號無衰減地透過顱骨靶向進(jìn)入相應(yīng)皮層，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的動作電位，激發(fā)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)以及神經(jīng)干細(xì)胞與祖細(xì)胞的增殖和分化[8]。本研究顯示，與治療前比較，rTMS組治療后HAMA、HAMD及NFDS評分均明顯下降，且下降程度高于對照組。分析其治療作用的實現(xiàn)在于rTMS可通過降低突觸傳導(dǎo)閾值使不活躍的突觸變?yōu)榛钴S的突觸，進(jìn)而促進(jìn)和改善突觸聯(lián)系的重建及再生，提高神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性[9]。

有研究顯示，CAD 病人多存在血流動力學(xué)的異常，且異常程度與焦慮抑郁狀態(tài)的程度呈正相關(guān)[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，rTMS 治療后HSV、LSV、ηs、PAI、Fib較治療前顯著改善。表明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用 rTMS治療，有助于緩解血液流變學(xué)的異常。rTMS可影響腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的異常表達(dá)，通過促進(jìn)腦組織代謝保護(hù)去甲腎上腺素能神經(jīng)元及其傳導(dǎo)通路，提高NE的表達(dá)水平，從而發(fā)揮抗抑郁作用[11]。本研究也顯示rTMS組治療后血漿NE水平較對照組升高。rTMS可使CAD 病人5-HT水平下調(diào)，分析原因在于rTMS有助于神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)，腦內(nèi)5-HT能神經(jīng)元的破壞減少，血小板較少被激活，5-HT釋放減少，從而使血漿5-HT含量下降[12]。

rTMS治療有助于改善腦卒中后癲癇病人的CAD癥狀，其機(jī)制可能與其對NE及5-HT的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。