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心臟神經(jīng)官能癥是神經(jīng)官能癥中的一種特殊類(lèi)型，其特點(diǎn)為心血管癥狀與神經(jīng)功能紊亂合并出現(xiàn)，臨床表現(xiàn)為心悸、心前區(qū)疼痛、胸悶、氣短、呼吸困難、頭暈、失眠、多夢(mèng)等癥狀，但無(wú)器質(zhì)性心臟病或?qū)π呐K有影響的其他軀體疾病的證據(jù)，病人常合并焦慮、抑郁、神經(jīng)衰弱等心理障礙[1]。根據(jù)其臨床癥狀可歸屬中醫(yī)“驚悸”“怔忡”“胸痹”“郁證”等范疇。目前西藥多采用抗焦慮抑郁藥、鎮(zhèn)靜安神藥、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥和β受體阻滯劑，但藥物副反應(yīng)大、療效欠佳，病情反復(fù)發(fā)作。近年來(lái)，中藥逍遙散加減治療心臟神經(jīng)官能癥的臨床試驗(yàn)取得了良好療效，但多為小樣本量研究。本研究采用Meta分析方法評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)外采用逍遙散加減和西藥治療心臟神經(jīng)官能癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以期為臨床決策提供更可靠的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及PubMed，篩選相關(guān)中英文文獻(xiàn)及其參考文獻(xiàn)。中文檢索詞主要包括：“逍遙”“心臟神經(jīng)官能癥”，英文數(shù)據(jù)庫(kù)主要檢索詞包括“xiaoyao”“cardiac neurosis”，檢索日期截至2016年12月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)：冠心病、心力衰竭、心律失常等器質(zhì)性心臟病(綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道及治療經(jīng)驗(yàn)、重復(fù)發(fā)表、無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn))。納入標(biāo)準(zhǔn)：以逍遙散湯劑、丸劑作為試驗(yàn)組主要干預(yù)措施。隨機(jī)或半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。無(wú)論是否采用盲法、是否為多中心均可納入。結(jié)局指標(biāo)主要為總有效率。

1.3 數(shù)據(jù)提取與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 兩名研究者獨(dú)立對(duì)納入的逍遙散湯劑/丸劑治療心臟神經(jīng)官能癥的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，通過(guò)閱讀所下載文獻(xiàn)的題目和摘要進(jìn)行初篩，排除不相關(guān)的文獻(xiàn)，以作者、發(fā)表年份、例數(shù)、干預(yù)措施、療程、觀察指標(biāo)、結(jié)局指標(biāo)、安全性及不良反應(yīng)等作為提取內(nèi)容，信息不全的文獻(xiàn)可與作者聯(lián)系獲取數(shù)據(jù)。提取數(shù)據(jù)后交叉核對(duì)內(nèi)容，用Excel軟件進(jìn)行保存，如遇分歧，找專(zhuān)家或老師等第三方協(xié)助解決。應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。首先對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如不存在異質(zhì)性則用固定效應(yīng)模型分析；如存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并探討其異質(zhì)性大小及來(lái)源。異質(zhì)性大小采用I2判斷，當(dāng)I2<25%時(shí)，表示異質(zhì)性低，I2=50%時(shí)，表示有中等程度的異質(zhì)性，I2>75%則表示其異質(zhì)性大。計(jì)數(shù)資料用比值比(odds ratio，OR)，應(yīng)用Z檢驗(yàn)對(duì)合并效應(yīng)量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷，若P<0.05則表示合并的統(tǒng)計(jì)量值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Meta分析結(jié)果采用森林圖表示。采用敏感性分析檢測(cè)Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 按照檢索策略下載文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀篇名初篩出61篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)發(fā)表、綜述、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、不能提供有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，最終納入22篇文獻(xiàn)，文獻(xiàn)來(lái)源及研究地點(diǎn)均為中國(guó)。詳見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的基本特征 22項(xiàng)研究共納入病人1 893例，其中試驗(yàn)組1 051例，對(duì)照組842例。所有納入研究采用治療措施為逍遙散加減或聯(lián)合西藥，且療程明確。試驗(yàn)組的干預(yù)措施15項(xiàng)[2-16]研究為逍遙散加減，1項(xiàng)[17]為逍遙丸；4項(xiàng)[18-21]為逍遙散聯(lián)合西藥，2項(xiàng)[22-23]為逍遙丸聯(lián)合西藥。對(duì)照組的干預(yù)措施均為控制心率、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、鎮(zhèn)靜安神、抗焦慮抑郁等常規(guī)西藥治療。詳見(jiàn)表1。

2篇采用隨機(jī)數(shù)表法，2篇按就診順序隨機(jī)，其余18篇均未描述清楚隨機(jī)方法。4篇提及未出現(xiàn)不良反應(yīng)，余未提及是否有不良反應(yīng)。22篇文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況見(jiàn)圖2、圖3。

圖 1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3 結(jié)局指標(biāo)分析

2.3.1 逍遙散聯(lián)合西藥組與西藥組比較 以總有效率(顯效和有效)、無(wú)效(無(wú)變化和惡化)為判斷指標(biāo)，對(duì)此作Meta分析，結(jié)果見(jiàn)圖4。6項(xiàng)研究比較了逍遙散加減聯(lián)合西藥與單純西藥治療對(duì)心臟神經(jīng)官能癥的臨床療效。各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.99 )，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示逍遙散加減聯(lián)合西藥治療心臟神經(jīng)官能癥的臨床療效優(yōu)于西醫(yī)治療[OR=3.87，95%CI(2.22，6.73)，P<0.000 1]。

圖4 逍遙散+西藥組與西藥組治療心臟神經(jīng)官能癥療效的Meta分析

2.3.2 逍遙散組與西藥組比較 16項(xiàng)研究比較了單純逍遙散加減治療與西醫(yī)治療對(duì)心臟神經(jīng)官能癥的臨床療效。各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.53)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示單用逍遙散加減治療心臟神經(jīng)官能癥的臨床療效亦優(yōu)于西醫(yī)治療[OR=4.21，95%CI(3.19，5.57)，P<0.000 1]。詳見(jiàn)圖5。

圖5 逍遙散組與西藥組治療心臟神經(jīng)官能癥療效的Meta分析

2.4 敏感性分析 根據(jù)試驗(yàn)治療組中藥劑型、療程重新進(jìn)行Meta分析后的結(jié)果較前改變不明顯，說(shuō)明逍遙散及逍遙丸治療心臟神經(jīng)官能癥均可獲得顯著療效。

2.5 發(fā)表偏倚 分析逍遙散治療心臟神經(jīng)官能癥的發(fā)表偏倚，可以看出，納入文獻(xiàn)分布較好，基本對(duì)稱。詳見(jiàn)圖6。

圖6發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

中醫(yī)認(rèn)為心臟神經(jīng)官能癥的發(fā)病與情志關(guān)系最為密切，如焦慮、情緒波動(dòng)、過(guò)度勞累、強(qiáng)烈的精神刺激或進(jìn)行緊張的腦力勞動(dòng)等均可誘發(fā)或者加重病情，因此治療以疏肝為基本法則，依據(jù)病機(jī)變化佐以益氣、健脾、滋陰、養(yǎng)血之品。逍遙散是宋代官修中成藥典《和劑局方》中的名方，組成是：柴胡、當(dāng)歸、芍藥、白術(shù)、茯苓、甘草、薄荷、煨生姜，功用是疏肝健脾養(yǎng)血，主治肝郁脾虛血弱證?，F(xiàn)代臨床進(jìn)一步拓寬了本方的應(yīng)用領(lǐng)域，如婦科[24]、消化系統(tǒng)[25]、內(nèi)分泌系統(tǒng)[26]、精神神經(jīng)系統(tǒng)[27]、男科[28]等多系統(tǒng)表現(xiàn)為肝郁脾虛血弱證的疾病均可以使用本方治療?，F(xiàn)代藥理研究表明，逍遙散具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、保肝、抗炎、調(diào)節(jié)子宮平滑肌收縮等作用。

本Meta分析結(jié)果顯示：①逍遙散加減或逍遙丸聯(lián)合西藥治療心臟神經(jīng)官能癥療效優(yōu)于單純西藥治療。②逍遙散加減聯(lián)合治療心臟神經(jīng)官能癥療效亦優(yōu)于西藥組。本研究尚存在一定的缺陷：①納入文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低，風(fēng)險(xiǎn)較高，樣本量較少；②缺少外文文獻(xiàn)；③各項(xiàng)研究的療程不一，且多未進(jìn)行隨訪，其長(zhǎng)期療效未知；④療效判定依據(jù)不統(tǒng)一。

心臟神經(jīng)官能癥病人經(jīng)中藥逍遙散加減治療取得了明顯的臨床療效，臨床癥狀明顯改善。本研究受納入研究質(zhì)量所限，上述結(jié)論尚需進(jìn)一步開(kāi)展嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。