孫永寧 王晗 王福斌

鮑曼不動(dòng)桿菌屬于革蘭陰性桿菌，是一種可引起醫(yī)院感染的條件致病菌，是我國(guó)目前重要的超級(jí)細(xì)菌之一[1]。它所引起的醫(yī)院感染包括機(jī)械通氣相關(guān)性肺炎、血流感染、皮膚和傷口感染等[2]。一般認(rèn)為1個(gè)月以上尚未愈合的創(chuàng)面可稱為慢性難愈合創(chuàng)面，又稱為慢性潰瘍[3]。此類創(chuàng)面有大量細(xì)菌繁殖，細(xì)菌感染引起創(chuàng)面難愈，創(chuàng)面難愈又可并發(fā)細(xì)菌感染，病程遷延，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[4]。慢性難愈合創(chuàng)面患者住院時(shí)間長(zhǎng)，鮑曼不動(dòng)桿菌的檢出率和感染率逐年增加，碳青霉烯類藥物被認(rèn)為是治療鮑曼不動(dòng)桿菌有效的藥物之一[5]。隨著抗菌藥物的大量使用，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥率逐年升高[6]，可影響患者的預(yù)后。本研究探討慢性難愈合創(chuàng)面發(fā)生耐亞胺培南鮑曼不動(dòng)桿菌感染的危險(xiǎn)因素，以期為科學(xué)預(yù)防相關(guān)病原菌醫(yī)院感染提供依據(jù)，同時(shí)也為臨床經(jīng)驗(yàn)性用藥提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2014年1月至2016年8月寧波市第六醫(yī)院收治的110例慢性難愈合創(chuàng)面患者，均為住院期間創(chuàng)面分泌物送檢分離得到鮑曼不動(dòng)桿菌。所有患者均符合慢性潰瘍的診斷標(biāo)準(zhǔn)（指各種原因形成的創(chuàng)面接受超過(guò)1個(gè)月治療未能愈合，也無(wú)愈合傾向者[7]）。鮑曼不動(dòng)桿菌的感染診斷參照中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專家共識(shí)[1]。根據(jù)分離得到的鮑曼不動(dòng)桿菌是否對(duì)亞胺培南耐藥將110例患者分為耐藥組與非耐藥組，藥敏結(jié)果判斷參照美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)（CLSI）2013年制定的標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.2 儀器與試劑 法國(guó)梅里埃公司VITEK-2 Compact全自動(dòng)細(xì)菌鑒定儀及配套的鑒定卡和藥敏卡，藥敏紙片及相應(yīng)的MH培養(yǎng)基由Oxoid公司提供。以大腸埃希菌ATCC25922、銅綠假單胞菌ATCC27853作為藥敏的質(zhì)控菌株，所有操作嚴(yán)格按照操作規(guī)程進(jìn)行。

1.3 方法 采用回顧性研究，參考李娜等[9]鮑曼不動(dòng)桿菌醫(yī)院感染危險(xiǎn)因素薈萃分析，收集可能的危險(xiǎn)因素，包括年齡、性別、住院時(shí)間、入住ICU、休克、入住ICU的時(shí)間＞7d、氣管插管、留置尿管、多次清創(chuàng)、多次住院、是否有內(nèi)植物、是否合并骨髓炎、多發(fā)傷、2種抗菌藥物的使用、不合理使用抗菌藥物等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P＜0.05的變量納入到logistic多元回歸分析，計(jì)算回歸系數(shù)并篩選出鮑曼不動(dòng)桿菌醫(yī)院感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料的比較 兩組患者一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥情況 從110例患者創(chuàng)面分泌物中分離得到110株鮑曼不動(dòng)桿菌，其中耐亞胺培南68株（61.82%），非耐亞胺培南42株（38.18%）。耐亞胺培南鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)氨曲南、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢曲松、阿米卡星、復(fù)方新諾明、左氧氟沙星等抗菌藥物的耐藥性與非耐亞胺培南鮑曼不動(dòng)桿菌相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），詳見(jiàn)表 2。

2.3 耐亞胺培南鮑曼不動(dòng)桿菌感染的單因素分析 多發(fā)性損傷、入住ICU、入住ICU的時(shí)間＞7d、多次清創(chuàng)、混合感染、氣管插管、深靜脈穿刺、使用第三代頭孢菌素、使用碳青霉烯類藥物、合并骨髓炎、年住院次數(shù)＞2次，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），詳見(jiàn)表3。

2.4 發(fā)生耐亞胺培南鮑曼不動(dòng)桿菌感染logistic多因素回歸分析 對(duì)單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行進(jìn)行變量賦值的說(shuō)明，見(jiàn)表4。多發(fā)性損傷、入住ICU、多次清創(chuàng)、氣管插管、深靜脈穿刺、碳青霉烯類的使用為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表5。

3 討論

皮膚組織缺損后不能規(guī)律有序地進(jìn)行組織學(xué)修復(fù)，從而引起的經(jīng)久不愈創(chuàng)面稱為難愈合創(chuàng)面[10]。據(jù)蔡景英等[9]調(diào)查表明，難愈合創(chuàng)面主要形成的原因?yàn)闊齻浯螢樘悄虿?，與本研究的調(diào)查結(jié)果相一致，熱壓傷和糖尿病共有66例，超過(guò)了50%。而呂大倫等[4]通過(guò)回顧性分析表明，在難愈合創(chuàng)面中檢出鮑曼不動(dòng)桿菌在所有檢出病原菌中位居第二（35/246），隨著碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛使用，耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌逐年增加，并表現(xiàn)為多重耐藥，現(xiàn)以成為燒傷病房感染的重要病原菌，國(guó)外研究報(bào)道燒傷病房泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的檢出率達(dá)到53%[11-13]。

表2 耐亞胺培南鮑曼不動(dòng)桿菌與非耐亞胺培南鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥情況[株（%）]

表3 耐亞胺培南鮑曼不動(dòng)桿菌感染的單因素分析[例（%）]

表4 發(fā)生耐亞胺培南鮑曼不動(dòng)桿菌感染危險(xiǎn)因素的變量賦值

近年來(lái)，隨著D類OXA型碳青霉烯類在鮑曼不動(dòng)桿菌中的快速傳播，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)其耐藥性逐年升高[14]。根據(jù)2015年CHINET監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南的耐藥率為62%，耐亞胺培南菌株對(duì)大多數(shù)臨床常用抗菌藥物高度耐藥，體外敏感率最高的抗菌藥物包括替加環(huán)素[15]。本組研究顯示，對(duì)亞胺培南耐藥組則高度顯示出多種耐藥，與非亞胺培南耐藥組相比，多數(shù)抗菌藥物有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但兩組均對(duì)頭孢西林、頭孢替丁、氨芐西林表現(xiàn)出高度耐藥，兩組均未檢測(cè)出對(duì)替加環(huán)素耐藥的菌株，表現(xiàn)出高度的敏感率。推測(cè)亞胺培南耐藥產(chǎn)生的原因包括碳青霉烯酶的產(chǎn)生、外膜孔蛋白的改變、外排泵活性增強(qiáng)、青霉素結(jié)合蛋白位點(diǎn)的改變及整合子機(jī)制等[16]。以上機(jī)制可以單獨(dú)或協(xié)同作用，使鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物產(chǎn)生交叉耐藥或多重耐藥。鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥性嚴(yán)重，一旦對(duì)亞胺培南耐藥，則表現(xiàn)出高度的多重耐藥，這加重了臨床治療的難度。而在一些慢性難愈合創(chuàng)面中一旦感染了此種細(xì)菌，美國(guó)國(guó)立研究所報(bào)道，超過(guò)80%的細(xì)菌感染與生物被膜相關(guān)，生物膜形成是鮑曼不動(dòng)桿菌反復(fù)感染及高耐藥的重要因素[17-18]，加重了患者的負(fù)擔(dān)。國(guó)內(nèi)外對(duì)感染鮑曼不動(dòng)桿菌的危險(xiǎn)因素作了多項(xiàng)研究，李娜等[9]鮑曼不動(dòng)桿菌醫(yī)院感染危險(xiǎn)因素薈萃分析中有35項(xiàng)危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步分析有意義的危險(xiǎn)因素包括：住院時(shí)間、使用抗菌藥物的時(shí)間、抗菌藥物的種類、混合感染等。本文研究結(jié)果顯示：多發(fā)性損傷、入住ICU、多次清創(chuàng)、氣管插管、深靜脈穿刺、碳青霉烯類的使用為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析其中的原因：第一，侵入性操作破壞黏膜正常的生理防御機(jī)制，鮑曼不動(dòng)桿菌以生物膜的形式在管腔內(nèi)定植，逃避機(jī)體免疫和抗菌藥物的殺傷作用，在機(jī)體免疫功能低下時(shí)，侵入機(jī)體成致病菌[19]。第二，患者存在多部位開(kāi)放性的的損傷，抵抗力差，并且熱壓傷患者皮膚屏障受損，又增加了感染的機(jī)會(huì)。發(fā)生創(chuàng)傷后皮膚失去了對(duì)病原菌的第一層防護(hù)作用，導(dǎo)致傷口感染的發(fā)生概率增加[20]。多次清創(chuàng)說(shuō)明其感染沒(méi)有控制，并且患者長(zhǎng)時(shí)間使用抗菌藥物，故增加了感染的機(jī)會(huì)。使用碳青霉烯類容易產(chǎn)生多重耐藥菌，有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道碳青霉烯類藥物的應(yīng)用是造成鮑曼不動(dòng)桿菌多重耐藥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[21]。本研究顯示深靜脈穿刺為感染耐亞胺培南的主要危險(xiǎn)因素，分析其中的原因可能是患者入院后存在休克，而且熱壓傷的患者，靜脈操作較多可能需要采用深靜脈穿刺來(lái)擴(kuò)容，鮑曼不動(dòng)桿菌是最常見(jiàn)的與醫(yī)療設(shè)備相關(guān)的醫(yī)院感染菌[18]，由于其特殊的生物膜特性，存在全身性炎癥反應(yīng)，患者的創(chuàng)口不易愈合。也可能是入院時(shí)醫(yī)務(wù)人員在操作時(shí)手衛(wèi)生的依從性差，增加了感染的機(jī)會(huì)。

表5 發(fā)生耐亞胺培南鮑曼不動(dòng)桿菌感染危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析

綜上所述，臨床上在治療難治性創(chuàng)面感染鮑曼不動(dòng)桿菌的患者時(shí)，應(yīng)少用碳青霉烯類藥物，治療時(shí)可以考慮選用替加環(huán)素或者大劑量頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合米諾環(huán)素或者左氧氟沙星，相關(guān)文獻(xiàn)顯示其臨床療效和細(xì)菌清除率明顯高于其他治療方案[22]。對(duì)于存在高危因素的患者要加強(qiáng)病原學(xué)監(jiān)測(cè)，及時(shí)根據(jù)藥敏結(jié)果選用抗菌藥物。對(duì)于多發(fā)傷等病重的患者，盡可能的減少侵襲性操作，減少入ICU的概率，積極治療原發(fā)病，加強(qiáng)創(chuàng)面護(hù)理，規(guī)范換藥，提高醫(yī)務(wù)人員手衛(wèi)生的依從性，清創(chuàng)徹底，減少清創(chuàng)次數(shù)，減少患者的住院天數(shù)，提高微生物的送檢率，規(guī)范抗菌藥物的使用，多部門(mén)協(xié)作，減少耐藥菌的產(chǎn)生。