摘 要：艾滋病作為世界死亡率排名第四的傳染疾病，給當(dāng)今人類帶來了極為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生威脅，HIV也以其極高的感染率和病死率給社會造成巨大的危害?？墒悄壳把邪l(fā)的藥物和技術(shù)都不能阻止HIV的傳播和感染。只有研發(fā)出艾滋病疫苗才能徹底消除艾滋病。雖然安全有效的艾滋病疫苗至今仍未問世，但在突破困境后，人類會找到最有效的方法。

關(guān)鍵詞：艾滋??；疫苗；困境

艾滋病（AIDS）是因人類免疫缺陷病毒（HIV）感染而引起的一種慢性傳染病。自20世紀(jì)80年代美國報道首例AIDS病例以來，在全球范圍內(nèi)開始迅猛傳播，有資料顯示截至2017年7月31日，現(xiàn)存活HIV感染者/AIDS病人728270例，宣告死亡21950例。成為世界死亡率排名前列的傳染性疾病，也逐漸成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題與社會問題。

毋庸置疑，疫苗是解決艾滋病這一難題的最有效武器?？墒亲?987年第一種艾滋病候選疫苗進入臨床試驗至今，相繼有數(shù)百種艾滋病疫苗投入臨床前與臨床試驗，但是目前為止仍沒有一種疫苗被證實有效。由此可見在疫苗研究過程中面臨著無數(shù)的研究困境。但是在艾滋病這一可怕的疾病面前，艾滋病疫苗研究者能做的只有不斷尋求困境中的突破口，爭取早日攻克難題。

1艾滋病疫苗研制的四個階段

艾滋病疫苗的研制是一個漫長且艱難的過程，其研究階段主要分為以下四個研究階段。

第一階段特征是體液免疫中和抗體NAbs，希望通過重組可溶性蛋白刺激機體產(chǎn)生中和抗體來消滅HIV。

第二階段通過病毒載體來激活細(xì)胞途徑特異殺傷HIV，體現(xiàn)在刺激CD8T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫。

第三階段嘗試體液免疫和細(xì)胞免疫兩種方式結(jié)合抑制病毒的復(fù)制以及預(yù)防感染。

而目前正處在的第四階段則充分分析并總結(jié)了前三個階段的經(jīng)驗教訓(xùn)，力求通過改造抗原和載體的復(fù)制性來誘導(dǎo)體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)的產(chǎn)生，但是過程中仍困難重重。

2研究困境突破的建議

在疫苗研究過程中，之所以會面臨重重困難，很大程度上是因為該病毒極具特殊性、作用機制十分復(fù)雜，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：①病毒變異速度極快，遺傳多樣性異常豐富，可以形成數(shù)量巨大的亞型或重組型，極易產(chǎn)生免疫逃逸；②病毒基因組在復(fù)制周期中會整合到宿主基因組中形成潛伏感染的狀態(tài)，很難被免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)；③因為未能發(fā)現(xiàn)依靠自身免疫系統(tǒng)自然清除已感染病毒的實例，對于疫苗所需誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答類型尚屬未知；④未能通過疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生有效的廣譜中和抗體。

正是因為這些原因?qū)е掳滩∵@一難題遲遲沒能突破，我們能做的只有不斷突破迎難而上。所以針對如何突破艾滋病疫苗研究中的困境，提出了以下一些建議。

2.1了解作用過程

對HIV作用過程研究不充分導(dǎo)致在應(yīng)用到實踐過程中存在著一定的挑戰(zhàn)。

目前，我們對于HIV一些基本的生物學(xué)問題了解還不充分，比如：是否存在HIV與中和抗體的潛在結(jié)合位點？各種細(xì)胞行使的細(xì)胞免疫功能對HIV的作用如何？病毒持續(xù)感染過程中，發(fā)生了哪些早期變化？抗病毒免疫應(yīng)答的啟動和病毒的遺傳性有什么關(guān)系？

因為HIV的復(fù)雜性，所以只有充分了解、把控好過程中的每一個環(huán)節(jié)，才有利于找出有效的艾滋病疫苗。

2.2尋找高效的廣譜中和抗體

HIV是一種變異性病毒，有成千上萬種不同的毒株。這使得只能攻擊一種毒株的傳統(tǒng)疫苗在對抗HIV時“束手無策”。HIV的基因片段中堿基替換的積累，缺失，核殼蛋白糖基化位點的增加和減少以及重組，都可能導(dǎo)致HIV變異。而且在藥物選擇壓力下HIV自身也會不斷進化來逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。

基于HIV的獨特性質(zhì)，必須誘導(dǎo)機體產(chǎn)生廣譜中和抗體（bNAbs）才能應(yīng)對HIV。所以，這種由機體產(chǎn)生的有效的中和抗體將會是今后研究的重點內(nèi)容。

以VRC01為代表的超強廣譜中和抗體（bNAbs）已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)了，它可以把既往僅中和20%～30%全球流行株的中和譜提升到90%以上。而且大量研究發(fā)現(xiàn)這種廣譜中和抗體也確實存在于人體，但是跟蹤發(fā)現(xiàn)約有10%～30%的HIV患者在感染3年后可產(chǎn)生bNAbs，而且只有1%患者有高效bNAbs。

因為bNAbs可以與感染的病毒共同進化，所以提示最好要用多種人工設(shè)計的能力全面的免疫原來誘導(dǎo)bNAbs的產(chǎn)生?？墒?，艾滋病病毒分為HIV-1和HIV-2兩大類型而且二者間在基因序列上差異很大，同時HIV-1內(nèi)也有很多亞型。所以很難找到足夠充足的抗原來刺激機體產(chǎn)生廣譜抗體，即使有些抗體能產(chǎn)生出來，也應(yīng)付不了如此多的艾滋病病毒亞型。

自身產(chǎn)生的廣譜中和抗體時間長、效率低，而免疫原誘導(dǎo)方面又十分復(fù)雜，所以研制疫苗遲遲得不到突破。但是尋找廣譜中和抗體仍是一種很有效的辦法，所以這是一條需要繼續(xù)堅持走下去的路，是突破艾滋病疫苗研制中困境的一個重要環(huán)節(jié)。

2.3深入了解HIV包膜蛋白

目前了解到的致病機制是HIV主要由包膜蛋白（Env）介導(dǎo)進入靶細(xì)胞，作為HIV進入細(xì)胞經(jīng)過的重要環(huán)節(jié)，目前研究的熱點主要聚集在包膜蛋白（envelope proteins，Env）上，而這也是疫苗研究中面臨的巨大挑戰(zhàn)之一。

Env是由gp120和gp41組成的三聚體，具有T細(xì)胞的識別表位和中和抗體的作用靶點。同時，Env是目前已知天然蛋白中糖基化程度最高的蛋白之一，被bNAbs結(jié)合的保守位點被多糖遮蓋包埋。

之前研制的疫苗主要通過產(chǎn)生“中和抗體”發(fā)揮抗感染的機制，可是這樣會形成有利于病毒將gp120“隱藏”起來的結(jié)構(gòu)。由于這種“隱藏”導(dǎo)致中和抗體不容易與gp120結(jié)合，進而不能清除病毒。這是許多以此為思路的疫苗失敗的可能原因，而且gp120表面結(jié)構(gòu)廣泛的糖基化，蛋白序列的高度變異性也是疫苗設(shè)計中的大難題。

目前一直在考慮以完整的艾滋病病毒的包膜蛋白作為抗原來研發(fā)一種廣譜疫苗，其產(chǎn)生的抗體可以識別不同的包膜蛋白，阻止他們進入免疫T細(xì)胞。但是艾滋病病毒的包膜蛋白結(jié)構(gòu)復(fù)雜，是一種很特別的三聚體。此種三聚體在發(fā)揮作用時是分散開的，只有結(jié)束后才會重新聚集成三聚體，結(jié)構(gòu)極其特殊。

艾滋病包膜蛋白是一種結(jié)構(gòu)、作用方式都很復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，對其結(jié)構(gòu)研究的越透徹越有利于解決疫苗在作用時遇到的問題。所以，對其深入研究對疫苗成功發(fā)揮作用具有重要作用。

2.4研制疫苗時，考慮體液免疫和細(xì)胞免疫之間的關(guān)系

目前研究的疫苗主要是通過抗體競爭性結(jié)合HIV病毒表面的抗原。而抗體的增加提高了機體的體液免疫應(yīng)答，體液免疫應(yīng)答的過程在一定程度上加重了細(xì)胞免疫的負(fù)擔(dān)，會給原本就功能缺陷的細(xì)胞免疫功能再次帶來傷害。

所以要考慮體液免疫、細(xì)胞免疫二者之間的關(guān)系，否則不僅會影響整體的免疫效果，還會給原本的免疫系統(tǒng)造成額外的傷害。

2.5加強佐劑的研究

佐劑能增強抗原表面面積，并能延長抗原在體內(nèi)保留時間，使抗原與淋巴系統(tǒng)細(xì)胞有充分接觸時間。它還可以把無抗原性的物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)橛行У目乖?，同時增強細(xì)胞介導(dǎo)的超敏反應(yīng)的能力以及產(chǎn)生更有效的保護性免疫，更重要的是佐劑可以保護抗原（特別是DNA，RNA）不受體內(nèi)酶的分解。

因此，應(yīng)該加強佐劑的研究，而且佐劑對CTLs（細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞）的生成具有重要作用。

2.6不斷開辟疫苗新思路

嘗試多種疫苗的聯(lián)合使用，期待找到最佳組合。核酸疫苗和蛋白疫苗的聯(lián)合應(yīng)用已成為研究的熱點之一。

如今，免疫監(jiān)測、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、抗原呈遞機制等研究正在不斷深入。因此，在不斷深入過往研制疫苗思路的同時，更要橫向拓展，不斷綜合利用新興技術(shù)以及各種因素、方法，不斷創(chuàng)新開拓研發(fā)新思路。

2.7創(chuàng)建非人靈長類HIV/AIDS動物模型

缺乏合適的動物模型來測定和評價疫苗的優(yōu)劣是疫苗研究進程緩慢的原因之一，目前采用的是SIV病毒感染印度恒河猴的動物模型，也有近年來科研工作者研發(fā)出的嵌合病毒（SHIV）來模擬HIV病毒的感染，以此來評估HIV疫苗的有效性。盡管SIV/SHIV模型與人AIDS具有一定的相似性，但是HIV與SIV在包膜結(jié)構(gòu)和抗原性之間仍存在一定的差異，而且也不具備HIV的超級變異能力。

這些動物模型和人體的實際差異，致使設(shè)計出的疫苗在動物中的試驗效果與臨床試驗的效果仍有很大差別。因此創(chuàng)建非人靈長類HIV/AIDS動物模型也是之后研究中應(yīng)該關(guān)注的重點。

2.8加快臨床實驗

盡管有很多疫苗在動物試驗階段表現(xiàn)出良好效果，但在最后臨床試驗中卻表現(xiàn)的不盡人意。所以，應(yīng)在更有說服力的概念驗證數(shù)據(jù)的支持下，開展大規(guī)模人體試驗。而且在人體試驗中，即使最終未能達到預(yù)期效果，失敗的原因同樣具有重大的研究意義和價值。人體試驗將是推動疫苗發(fā)展的重要途徑，也是疫苗成功研制的一個必要環(huán)節(jié)。

2.9加強國際合作

國際間的密切交流合作有利于加快攻克HIV的進程，開展國際間的學(xué)術(shù)交流，在國際范圍內(nèi)開展疫苗的臨床檢驗。

密切的國際交流與合作，將是艾滋病疫苗研制中的重要一步。齊心協(xié)力聯(lián)手突破疫苗研究困境，相信全人類會更早看到曙光。

3總結(jié)

隨著對HIV基礎(chǔ)生物學(xué)研究的日益深入，我們對HIV致病機理以及HIV特殊結(jié)構(gòu)的了解逐漸深入，這些最終將幫助我們在AIDS疫苗的研制上有所突破。盡管疫苗研制的路上經(jīng)歷了無數(shù)的失敗，但是在失敗中尋找重要的突破口，是艾滋病疫苗研制中必須要走的一條路，這些失敗的原因一定會成為我們成功路上最寶貴的經(jīng)驗。

既往的艾滋病疫苗研究一直在坎坷中頑強地前行，AIDS疫苗的研制對全世界致力于這個領(lǐng)域的工作者來說是一個機遇和挑戰(zhàn)并存的過程。相信隨著艾滋病疫苗研制工作的不斷深入，不斷綜合、不斷創(chuàng)新，人類終會突破疫苗研制中遇到的困境，獲得最后成功。

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作者簡介

卞婧，廣東省廣州市華南師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院2015級本科生，就讀于生物技術(shù)專業(yè)，校級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練項目負(fù)責(zé)人，院級培優(yōu)計劃成員。