徐麗華 章錦曼

650200昆明市官渡區(qū)婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心圍產(chǎn)保健科1

650032云南省第一人民醫(yī)院遺傳診斷中心2

“一站式風(fēng)險(xiǎn)評估門診(One-stop Clinic of Risk Assessment，OSCAR)”，對早孕期聯(lián)合運(yùn)用B超測量胎兒頸項(xiàng)透明帶厚度、免疫學(xué)技術(shù)檢測母親血清中PA[1]。PP-A和free-βHCG的濃度，用來篩查唐氏等胎兒常見染色體非整倍體的風(fēng)險(xiǎn)[2]。對唐氏胎兒的檢出率能夠達(dá)到95%以上。但OSCAR不能篩查出大多數(shù)的開放性神經(jīng)管缺陷胎兒和某些常見的非整倍體疾病。本研究在OSCAR篩查的基礎(chǔ)上，應(yīng)用了本方案，在早孕期行胎兒常見染色體非整倍體、開放性神經(jīng)管缺陷、嚴(yán)重先心病及重大結(jié)構(gòu)畸形發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的篩查，即稱為“新OSCAR”篩查。其對唐氏綜合征的檢出率是99%。能夠篩查出約60%的嚴(yán)重先心病，顯著降低出生缺陷。本研究旨在應(yīng)用早孕期一站式風(fēng)險(xiǎn)評估系統(tǒng)新方案，來分析其對胎兒常見染色體非整倍體、開放性神經(jīng)管缺陷、嚴(yán)重先心病及重大結(jié)構(gòu)畸形發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)篩查的應(yīng)用價(jià)值，探索出官渡區(qū)早孕期產(chǎn)前篩查的有效措施。

資料與方法

選取2016年3月-2017年12月早孕期建冊的4014人(知情同意選擇早孕期新OSCAR篩查和不同意新OSCAR篩查，只做NT超聲檢查并進(jìn)入中孕期血清學(xué)篩查、系統(tǒng)B超篩查的孕婦)。其中進(jìn)行早孕期新OSCAR篩查245人，只做NT超聲檢查726人，只做中期血清學(xué)篩查1558人，未進(jìn)行產(chǎn)前血清學(xué)篩查只做胎兒系統(tǒng)B超1487人，有88人拒絕做產(chǎn)前篩查或流失。

NT超聲的測量方法：選擇孕11～13+6周的孕婦，胎兒頭臀長(CRL)為45～84 mm時(shí)進(jìn)行。取胎兒正中矢狀面圖放大，顯示胎兒頭面部及上胸部，分辨皮膚和羊膜，清晰顯示胎兒頸背部皮膚，多次測量皮膚與頸椎軟組織間最大間隙寬度記錄數(shù)值。同時(shí)測量鼻骨、頜面角，三尖瓣、靜脈導(dǎo)管返流情況、臍動脈等[3]。

血清學(xué)和無創(chuàng)DNA檢查的方法和判定：NT超聲檢測完成后，在孕婦孕周≤13+6周時(shí)，知情同意后接受血清學(xué)產(chǎn)前篩查?？崭?fàn)顟B(tài)下，抽取孕婦肘靜脈血2～3 mL置于促凝管，取血清及時(shí)送檢。檢 測 孕 婦 血 清 PAPP-A、 FreeβHCG、AFP的濃度[4]。同時(shí)采血進(jìn)行NIPT檢測。用血清學(xué)結(jié)合NT及孕齡計(jì)算出風(fēng)險(xiǎn)值。評估風(fēng)險(xiǎn)值≤1/270為高風(fēng)險(xiǎn)，≥1/1000為低風(fēng)險(xiǎn)。對于高風(fēng)險(xiǎn)孕婦，在知情同意后選擇產(chǎn)前診斷(侵入性產(chǎn)前診斷方法或NIPT)。

血 清 學(xué) (AFP、 free- βHCG、 uE3、inhibinA)篩查和系統(tǒng)B超：早孕期不同意新OSCAR篩查，只做NT超聲檢查并進(jìn)入中孕期血清學(xué)篩查、系統(tǒng)B超篩查的孕婦，選取孕16～20周時(shí)(胎兒BPD在30～49 mm)，知情同意后行中期產(chǎn)前篩查?？崭?fàn)顟B(tài)下采孕婦肘靜脈血，2～3 mL置于促凝管，取血清及時(shí)送檢，檢測孕 婦 血 清 Free- βHCG、 AFP、 uE3、inhibinA的濃度，計(jì)算出MOM值，來評估18三體-綜合征、21-三體綜合征、開放性神經(jīng)管的風(fēng)險(xiǎn)值[5]。評估風(fēng)險(xiǎn)值≤1/270為高風(fēng)險(xiǎn)，≥1/1000為低風(fēng)險(xiǎn)。并在孕18～24周時(shí)進(jìn)行系統(tǒng)B超檢查。對高風(fēng)險(xiǎn)、胎兒系統(tǒng)B超軟指標(biāo)異?；蚪Y(jié)構(gòu)畸形的孕婦，提供遺傳咨詢，在其知情同意后選擇侵入性產(chǎn)前診斷方法或NIPT篩查。

建立隨訪：對篩查后的孕婦進(jìn)行跟蹤隨訪。包括孕期胎兒B超軟指標(biāo)異常的追蹤、宮內(nèi)生長發(fā)育情況監(jiān)護(hù)、是否終止妊娠、胎兒出生時(shí)一般情況，體重，體格檢查、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況檢測等。

表1 早孕期新OSCAR高風(fēng)險(xiǎn)孕婦胎兒畸形表10例

表2 參與篩查孕婦高風(fēng)險(xiǎn)篩出情況(n)

結(jié) 果

行早孕期建冊并產(chǎn)檢的4014人中，有298人高風(fēng)險(xiǎn)。其中有30例胎兒染色體異常和結(jié)構(gòu)畸形，總陽性篩出率7.3‰。早孕期新OSCAR篩出結(jié)構(gòu)畸形胎兒9例、聯(lián)體雙胎1例，共10例。10例畸形胎兒中染色體異常9例(21-三體綜合征7例、18三體綜合征2例)都合并有結(jié)構(gòu)畸形。結(jié)構(gòu)畸形類別分別是腦膜膨出1例、無腦兒1例、頸部水囊瘤胸腔積液1例、腹裂2例、全前腦1例、靜脈導(dǎo)管a波反向1例。結(jié)果顯示血清中PAPP-A水平降低、Free-HCG升高和NT增厚時(shí)，唐氏、18-三體綜合征體的風(fēng)險(xiǎn)增加。陽性篩出率3.6%(9/245)。隨訪早期新OSCAR篩查出的10例畸形胎兒均已終止妊娠。既經(jīng)濟(jì)又精準(zhǔn)，見表1。

只做NT超聲檢查的726例和系統(tǒng)B超的1487例孕婦中，超聲異常40例，共篩出結(jié)構(gòu)畸形14人，分別是NT增厚或結(jié)構(gòu)畸形確診為先心病6例、無腦兒1例、嚴(yán)重唇腭裂3例、腦積水并唇腭裂足內(nèi)翻1例、小腦蚓部發(fā)育不良1例、下肢嚴(yán)重并肢1例、腎發(fā)育不良脊柱骶尾部皮膚不連續(xù)1例。陽性篩出率0.63%(14/726+1487)。隨訪14例有胎兒結(jié)構(gòu)畸形的孕婦均未行產(chǎn)前診斷，均已終止妊娠，其余21人選擇NIPT為低風(fēng)險(xiǎn)，5人失訪。

有248人為中期血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)，共有7例出生缺陷(4例胎兒染色體異常、3例其他缺陷)。248人血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦中，知情同意后選擇進(jìn)行羊水穿刺41人(羊水檢測胎兒染色體為21-三體綜合征1例已終止妊娠)。結(jié)果顯示free-βHCG水平增高，唐氏綜合征風(fēng)險(xiǎn)增加。其余的有89例知情同意后選擇性NIPT，結(jié)構(gòu)均為低風(fēng)險(xiǎn)。有118例，知情同意后拒絕進(jìn)一步檢查。隨訪89例NIPT低風(fēng)險(xiǎn)的孕婦，有1人胎兒娩出后為其他染色體異常，存活，遠(yuǎn)期預(yù)后不良。另外隨訪118例產(chǎn)前未行進(jìn)一步檢查的孕婦中，有5人存在不同的出生缺陷(確診21-三體綜合征2例，有3例失訪)。陽性篩出率0.45%(7/1558)，見表2。

討 論

在孕早期可通過測定PAPP-A與hCG的水平，結(jié)合超聲下胎兒頸后透明帶的厚度作為早孕期唐氏綜合征的“三聯(lián)”篩查指標(biāo)。國外研究表明單獨(dú)采取中孕期二聯(lián)唐篩(AFP+hCG)對于唐氏綜合征的檢出率約60%，單獨(dú)采取中孕期三聯(lián)唐篩對于唐氏綜合征的檢出率約70%～74%，單獨(dú)采取早孕期“三聯(lián)”唐篩對于唐氏的檢出率約82%～87%，如采取早孕和中孕期完整序貫篩查則可以將唐氏綜合征的檢出率提高到94%～96%。本研究在上述篩查的基礎(chǔ)上，應(yīng)用了增加血清學(xué)檢測指標(biāo)AFP和無創(chuàng)DNA檢查的早孕期一站式產(chǎn)前篩查新方案，對早孕期11周～13周6天的孕婦一次性檢查，簡稱為“新OSCAR”篩查。其對唐氏綜合征的檢出率99%。能夠篩查出約60%的嚴(yán)重先心病，顯著降低出生缺陷。同時(shí)孕早期及時(shí)篩查出胎兒畸形既節(jié)約經(jīng)濟(jì)開支也減輕了孕婦精神負(fù)擔(dān)時(shí)限。篩出率高，較血清學(xué)篩查更加精準(zhǔn)及時(shí)?！靶翺SCAR”還引入了商業(yè)保險(xiǎn)，對無創(chuàng)DNA檢測高風(fēng)險(xiǎn)的單胎孕婦將由保險(xiǎn)公司承擔(dān)2500元的產(chǎn)前診斷費(fèi)用，對漏篩的唐氏綜合征胎兒將由保險(xiǎn)公司償付40萬元費(fèi)用。并且，孕婦NIPT可應(yīng)用于遺傳疾病的產(chǎn)前篩查[6]，較侵入性產(chǎn)前診斷技術(shù)更能被部分高危孕婦特別是“珍貴兒”孕婦所接受。

我國每年增加唐氏兒約26，600例，已有100萬唐氏患者。養(yǎng)育一例唐氏患者的費(fèi)用大概在60萬左右，這給社會和家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。但由于受地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展、醫(yī)療服務(wù)和宣傳教育水平等因素的限制，篩查覆蓋率不足25%，很多地區(qū)的孕婦不知道產(chǎn)前篩查或者不會主動進(jìn)行產(chǎn)前篩查，這也導(dǎo)致出生缺陷兒的發(fā)生率不斷增加[7]。本研究增加血清學(xué)檢測指標(biāo)AFP和無創(chuàng)DNA檢查，結(jié)合早孕期NT超聲的一站式產(chǎn)前篩查新方案[8]，能及時(shí)精準(zhǔn)地篩出胎兒常見染色體非整倍體、開放性神經(jīng)管缺陷、嚴(yán)重先心病及重大結(jié)構(gòu)畸形。這一措施有效降低了官渡區(qū)出生缺陷的發(fā)生率，具有其應(yīng)用價(jià)值。