221000徐州市中心醫(yī)院血液科

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是一種目前難以完全治愈的漿細胞惡性疾病，約占血液系統(tǒng)惡性疾病的20%，也是排名第2位的血液系統(tǒng)惡性疾病[1-2]。MM的發(fā)病高峰50～60歲，中位發(fā)病年齡約60歲，＜40歲發(fā)病極少。腫瘤的靶向治療是當今腫瘤治療的研究熱點。2003年5月，靶向治療藥物蛋白酶體抑制劑硼替佐米(Bortezomib)被FDA批準用于MM的治療，取得了滿意的效果，同時應用地塞米松可能增強抗骨髓瘤的效果[3]。對2010年1月-2017年11月初診/復發(fā)性MM的40例患者應用硼替佐米、沙利度胺及地塞米松(VTD)方案進行了治療，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

2010年1月-2017年10月收治MM患者40例，診斷依據(jù)國際骨髓瘤工作組(IMWG)2003年提出的診斷標準，分期分別采用Durie-Salmon(D-S)分期和2005年IMWG提出的國際分期系統(tǒng)(ISS)?；颊叩脑敿氋Y料，見表1。

治療方案：所有患者采用VTD方案治療，具體用法如下，硼替佐米1.3 mg/(m2·d)，靜脈注射或皮下注射第1、4、8、11天；沙利度胺100 mg，每晚頓服；地塞米松20～40 mg，第1、2、4、5、8、9、11和12天或d1～4，d9～12，每21 d為1個療程。用藥當天血小板＜30×109/L時或有感染時，暫推遲，待血小板＞30×109/L或感染控制后繼續(xù)使用。若出現(xiàn)嚴重不能耐受的不良反應須停藥?；颊呓邮?～11個療程治療。

隨訪和療效觀察：所有接受VTD治療的患者隨訪至2017年11月30日，中位隨訪時間29.5(3～166)個月。療效判斷參照國際多發(fā)性骨髓瘤(IMWG)標準，每個療程結束后進行評估。療效分為完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、輕微反應(MR)、病情穩(wěn)定(SD)、病情進展(PD)?；熐昂筮M行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、血清免疫電泳、尿蛋白電泳、血尿β2微球蛋白測定、骨髓細胞形態(tài)學檢查。有效率為CR+VGPR+PR，不良反應參照通用不良反應術語標準3.0版本(CTCAE v3.0)進行判定。無進展生存期(PFS)為患者接受硼替佐米治療之日至疾病發(fā)生進展之日的時間。生存期為自確診之日起至患者死亡(任何原因)或末次生存隨訪日為止。

統(tǒng)計學處理：采用SPSS 17.0分析，計量資料采用(±s)表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用n(%)表示，采用2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

治療效果：接受VTD方案治療的初治MM患者34例，治療總體反應率88.2%(30/34例)，其中 CR+VGPR 61.8%(21/34例)，PR 20.0%(8/34例)。獲得CR/VGPR的21例患者中，18例接受2個療程治療后即獲得CR/VGPR，3例在接受3個療程治療后獲得CR/VGPR。6例MM患者之前應用VAD、DECP方案治療后病情進展，之后再使用VTD方案治療，其中4例患者獲得治療反應，2例患者經(jīng)2～4個療程治療后病情無改善，因多臟器功能衰竭而死亡。初治及難治復發(fā)患者總反應率分別為88.2%和66.7%，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表2。

不良反應：40例接受VTD方案治療的患者表現(xiàn)的血液學不良反應主要為血小板減少和白細胞減少。血小板減少5例(12.5%)，按CTCAE v3.0分級達3或＞4級需要輸注血小板支持2例(5.0%)，發(fā)生白細胞減少6例(15.0%)，其中1例＞3級，加用粒細胞集落刺激因子支持治療。非血液學不良反應主要表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病變(PN)，發(fā)生率達75.0%(30/40例)，27例患者表現(xiàn)為四肢末端麻木不適、針刺樣痛覺過敏，給予甲鈷胺、卡馬西平等治療后癥狀可減輕。1例VTD方案化療4個療程的MM患者，出現(xiàn)達4級的PN，表現(xiàn)為手足麻木、疼痛并Ⅲ級肌力下降，影響睡眠和行走，后暫停硼替佐米的治療，予甲鈷胺營養(yǎng)支持止痛對癥治療，同時將沙利度胺減量，2個月后癥狀改善后繼續(xù)予VTD方案化療。1例患者在應用VTD方案治療5個療程后出現(xiàn)腹脹、腹痛、停止排便和排氣，腹部平片示有氣液平，提示不全性腸梗阻，經(jīng)禁食、胃腸減壓、抑酸、生長抑素、保留灌腸、營養(yǎng)支持等治療后好轉，后繼續(xù)應用VTD方案治療，未再出現(xiàn)腸梗阻表現(xiàn)。另1例患者應用第3周期VTD方案化療期間出現(xiàn)麻痹性腸梗阻，予積極保守治療，腹部癥狀改善，但患者在第4周期VTD方案化療中再次出現(xiàn)腸梗阻，遂終止治療。

表1 MM患者臨床資料

表2 MM患者應用VTD方案治療的療效[n(%)]

隨訪所有患者均從使用硼替佐米時納入隨訪，隨訪至2017年12月31日，中位隨訪時間29.5(3～166)個月?？呻S訪的有治療反應(CR+VGPR+PR)的28例初治MM組患者中位無進展生存時間(PFS)38(6～109)個月，中位總生存時間(OS)75(15～127)個月。

討 論

MM是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第2位血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病可能與染色體異常、骨髓微環(huán)境失調、CCND和FGFR3/MMSET表達異常有關，PI3K/Akt/mTOR、 Ras/Raf/MEK/MAPK、 JAK/STAT、 NF- κB、 Wnt/β-catenin、 and RANK/RANKL/OPG信號通路的異?；罨瘏⑴c了MM的發(fā)病[4-7]。

硼替佐米是首個獲美國食品和藥物監(jiān)督管理局(FDA)批準用于MM治療的蛋白酶體抑制劑，其主要通過競爭性抑制26S蛋白酶體糜蛋白樣活性，干擾細胞內蛋白質代謝，誘導MM細胞凋亡從而發(fā)揮抗腫瘤效應[8-9]。硼替佐米的應用使得MM的治療取得了突破性的進展，極大改善了MM患者的緩解率及長期生存情況。我們應用含硼替佐米的VTD方案治療40例患者，其中初診病例34例，復發(fā)難治MM 6例，總反應率分別為88.2%和66.7%，初治MM組患者的PFS 38(6～109)個月，OS 75(15～127)個月。

采用含VTD方案治療MM過程中最值得重視的毒性反應是周圍神經(jīng)病變(PN)，部分患者的PN有時很嚴重，顯著影響患者的生活質量。本組病例中30例發(fā)生周圍神經(jīng)病變，可表現(xiàn)為四肢末端麻木不適、針刺樣痛覺過敏、麻痹性腸梗阻，經(jīng)予減低劑量、停藥、延長用藥間隔時間及應用營養(yǎng)神經(jīng)藥物等治療后大部分患者的癥狀好轉。VTD方案治療過程中另一發(fā)生率較高的不良反應是血細胞減少，及時予提升白細胞計數(shù)、輸注血小板等對癥支持治療后血細胞可恢復，需警惕由于MM患者體液免疫功能低下，加之化療后骨髓造血受抑，極易合并感染，故治療中需嚴密監(jiān)測感染征象，及時加用抗生素、抗真菌藥和(或)抗病毒藥物治療。

但隨著硼替佐米在臨床應用中的日益增多，多數(shù)患者在疾病后期不可避免地面臨藥物耐藥以及疾病復發(fā)，研究發(fā)現(xiàn)，PSMB5基因突變、蛋白酶體蛋白的成熟與表達異常、未折疊蛋白反應(UPR)受抑、細胞自噬激活等可能參與了硼替佐米的耐藥[10-13]。

綜上所述，含硼替佐米的VTD方案治療多發(fā)性骨髓瘤有效率較高，絕大多數(shù)患者對其不良反應可耐受，對初治患者療效最顯著，值得在臨床推廣應用，目前已作為中國MM指南的一線推薦方案，且硼替佐米已納入地方醫(yī)保目錄。但值得注意的是，盡管新的治療，如蛋白酶體抑制劑、免疫調節(jié)劑的出現(xiàn)改善了MM患者的療效，大多數(shù)患者仍在初始治療后出現(xiàn)病情進展，聯(lián)合化療后序貫自體造血干細胞移植可在一定程度上改善MM患者的生存，但很難治愈，故仍需開發(fā)新的藥物，新一代蛋白酶體抑制劑、嵌合抗原受體T細胞免疫療法(CAR-T療法)、CD38單抗等的出現(xiàn)可能為此類患者帶來福音[14-18]，使患者的預后得到改善。