廖曉倩，周曉輝

中國藥科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，江蘇 南京 211198

引言

心力衰竭是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組復(fù)雜臨床綜合征。我國2000年全國心衰患病率調(diào)查，納入10個(gè)省市、20個(gè)城鄉(xiāng)調(diào)查點(diǎn)，35～74歲城鄉(xiāng)居民15518例，調(diào)查顯示，我國心衰患病率為0.9%，預(yù)估我國心衰患者逾千萬。我國人口基數(shù)龐大，人口老齡化日趨嚴(yán)重，綜合我國心血管危險(xiǎn)因素（高血壓、慢性腎病、肥胖和糖尿病等）和心血管疾病發(fā)病、患病不斷增加的現(xiàn)狀，可以預(yù)見我國心衰疾病負(fù)擔(dān)將不斷增重[1]。據(jù)美國的統(tǒng)計(jì)資料顯示，美國每年有40～70萬的心衰患者產(chǎn)生，人群中心衰患病率達(dá)1.5%～2%，在過去40年中，由心衰導(dǎo)致的死亡增加了6倍，心衰是主要心血管病中發(fā)病率顯著增加的唯一病癥[2]。在美國大約有570萬心衰患者，其中5%（大約142500人）處于心功能IV級，而每年只有大約2100例患者能進(jìn)行心臟移植[3]。雖然心臟移植是治療心力衰竭唯一有效的辦法，但由于供體來源、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、經(jīng)濟(jì)費(fèi)用的限制，仍有絕大部分的心衰患者未能接受移植治療。因此許多替代治療方法應(yīng)運(yùn)而生。

心室輔助裝置在20世紀(jì)60年代開始研發(fā)并成功用于臨床，為心臟移植的過渡期提供了有效的治療方法。臨床常用的主要是左心室輔助裝置，是通過連接心尖和主動脈，通過機(jī)械泵直接參與血液輸送及回流，但由于其直接接觸血液，必須長期服用抗凝藥物，且不可避免出現(xiàn)敗血癥、氣栓、加重心衰等問題，手術(shù)創(chuàng)傷大，對心肌的取孔無法修復(fù)，不利于心肌功能恢復(fù)。目前國內(nèi)外也有許多研究人員開始研發(fā)非血液接觸式的心室輔助裝置，直接包裹心臟，通過給予一個(gè)被動或主動的壓力來提升心臟輸出量，改善心臟纖維化，減少心室重構(gòu)，非血液接觸式心室輔助裝置能夠降低栓塞、出凝血問題引起的并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，簡化治療方案，并且降低治療費(fèi)用。

1 研究進(jìn)展

1.1 國外研究進(jìn)展

非血液接觸式直接心室輔助裝置主要以壓力輔助型為主，另外還有監(jiān)測輔助型及藥物治療型。最早的壓力輔助型非血液接觸式直接心室輔助裝置——Anstadt cup在1965年由Anstadt等[4]研發(fā)成功，并在1989年被批準(zhǔn)用于臨床，臨床試驗(yàn)的結(jié)果也證實(shí)了Anstadt cup能夠有效地改善心衰患者的心功能，是心臟移植的一種有效的過渡性替代治療手段。

2017年，Roche等[5]根據(jù)心臟的肌肉走向設(shè)計(jì)了一款非血液接觸式心室輔助裝置——Soft robotic sleeve，是由多條人工定制的軟體充氣肌肉通過硅膠塑形構(gòu)成，可以通過充氣控制其收縮舒張，可分開控制左右兩邊充氣，還可調(diào)整左右兩邊心室不同的壓力。Soft robotic sleeve最大的優(yōu)點(diǎn)是可以定時(shí)地對心臟給予壓力，能夠同步于正常心臟周期，順應(yīng)心臟自身跳動及節(jié)律，并能同時(shí)監(jiān)測心率、肺動脈壓、升動脈壓和血流流速等參數(shù)。Soft robotic sleeve選用了軟體充氣肌肉作為制動部分，其獨(dú)特的地方在于靠近心臟一側(cè)的管壁有許多褶子，在充氣時(shí)，這些褶子撐開使管腔能容納更多氣體，產(chǎn)生更大的壓力。Soft robotic sleeve根據(jù)肌肉走向設(shè)計(jì)了3種類型（圖1[5]）：環(huán)繞型（C型）、斜型（T型）、混合型（C+T型），Roche等[5]分別使用這3款裝置在體外進(jìn)行了壓力試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)混合型產(chǎn)生的壓力最大，輸出量最大，其次是環(huán)繞型，斜型的輸出量最小。通過在急性心衰的豬模型體內(nèi)植入Soft robotic sleeve，發(fā)現(xiàn)該裝置能夠使心輸出量恢復(fù)至正常基線水平的大約97%，改善心臟舒張功能。

定量心室約束裝置（Quantitative Ventricular Restraint，QVR）是一款類似Anstadt cup的杯狀的壓力輔助型非血液接觸式直接心室輔助裝置（圖2[6]），其最大的不同是底部連接植入式皮下靜脈輸液港，實(shí)現(xiàn)完全植入，另外，QVR是通過兩層間通入液體使內(nèi)層的聚氨酯膨脹擠壓心臟，液體作用于心臟相對于氣體來說，更加柔和、作用力更廣。QVR植入體內(nèi)后，醫(yī)生可依據(jù)實(shí)時(shí)的超聲心動圖來評估心臟狀態(tài)，可根據(jù)需要隨時(shí)對患者給予定量的液體來調(diào)控壓力。Ghanta等[6]將QVR植入慢性心力衰竭模型的綿羊心臟上，通過植入式皮下輸液港定量地給心臟給予不同體積的液體，經(jīng)過21天的治療后，發(fā)現(xiàn)隨著注射的體積增大，心衰綿羊的LVEDV會降低的更多。相較于Soft robotic sleeve來說，QVR的優(yōu)勢在于能夠完全植入體內(nèi)，無過多的外界連接裝置，更加輕松便捷，長期植入對改善心功能也有不錯(cuò)的效果。

圖2 QVR裝置

最近，德克薩斯A&M大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系教授John[7]實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)研制的EpicHeart更為先進(jìn)，它是通過輸送鞘管從肋骨間隙進(jìn)入胸腔并將薄膜支架釋放，并類似吸盤樣完全包裹吸附在心室壁上無需縫合，EpicHeart與心臟之間填充生理鹽水，通過氣泵使EpicHeart膨脹使其產(chǎn)生同步于心臟的平緩、均勻的壓力，促進(jìn)心臟修復(fù)（圖3[7]）。

圖3 EpicHeart裝置

目前研究的壓力輔助型非血液接觸式心室輔助裝置大都附帶有氣泵或液泵動力系統(tǒng)，早前也有直接約束心臟的被動約束型心室輔助裝置（圖4a～d），如心臟支持裝置[8]（Cardiac Support Device，CSD）、心臟網(wǎng)[9]（Heart net），它們由于植入后無法調(diào)節(jié)，作用十分局限，使得心衰患者的長期生活質(zhì)量及生存率上并未得到有效地改善[10-11]。

監(jiān)測輔助型非血液接觸式心室輔助裝置（圖4e）如Xu及Gutbrod通過3D打印創(chuàng)建的具有三維彈性的多功能傳感器平臺（3D multifunctional integumentary membranes，3D-MIMs），可以提供心外膜心電圖、心肌溫度、pH值及心肌機(jī)械應(yīng)變力等參數(shù)[12]，對于評估患者的病情發(fā)揮著重要作用。藥物支架[13]、細(xì)胞薄片（cell sheet）[14]等通過將藥物、細(xì)胞（如心肌干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞等[15-16]）、基因[17]與纖維、膠原蛋白制成的水凝膠薄片、或者明膠支架，貼附于心外膜，起著修復(fù)缺血性心肌細(xì)胞的作用[18]，這類裝置我們將其歸為藥物治療型的非血液接觸式心室輔助裝置（圖4f[9,11-12,14]）。

圖4 其他類型非血液接觸式心室輔助裝置

1.2 國內(nèi)研究進(jìn)展

國內(nèi)對于非血液接觸式心室輔助裝置的研究較少。2003年，Zhou[19]開始研究主動性液壓心室貼附支持給藥系統(tǒng)（Active Hydraulic Ventricular Attaching Support System，ASD），它是由許多橫縱相通的管道構(gòu)成的類似CSD結(jié)構(gòu)的套管裝置（圖5[20]），將其包裹在心室周圍，縫合固定于房室溝，并將ASD的外接管道引出固定于體外，通過向外接管道輸注液體使ASD膨脹擠壓心臟，增加心輸出量。另外，ASD靠近心室壁的管道內(nèi)膜上有許多小孔，可以通過外接管道直接心外膜給藥治療，對于一些全身給藥毒性較大的藥物可以通過ASD局部心外膜給藥，降低全身不良反應(yīng)。ASD是一款多功能型的心室輔助裝置，可通過物理性約束聯(lián)合藥物治療，有效地縮小心肌梗死面積，提高左室射血分?jǐn)?shù)，改善心功能[21]。

圖5 ASD裝置

2011年，鄔順捷等[22]設(shè)計(jì)了一款雙腔氣動心臟輔助杯，直接連接心臟輔助控制器、真空泵、空壓機(jī)等，通過電腦控制對左右心室的壓力，體外模擬循環(huán)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，應(yīng)用該裝置后主動脈壓為94～120 mmHg，主動脈流達(dá)5.9 L/min，滿足人體循環(huán)需求[23]。

2 展望

根據(jù)我國部分地區(qū)42家醫(yī)院，對10714例心衰患者回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，各年齡階段心衰病死率均高于同期其他血管病，其主要死亡原因依次為左心功能衰竭（59%）、心律失常（13%）和猝死（13%）[24]。目前指南[25]中推薦使用的器械如左心室輔助裝置、主動脈球囊反搏、心臟同步化治療、植入式除顫器等都只是主要針對泵衰竭或者心律失常單方面進(jìn)行改善，而心衰致死的原因較為復(fù)雜，泵衰竭及心律失常之間可相互影響，臨床也有同時(shí)置入左心室輔助裝置及起搏器的例子。目前非血液性接觸心室輔助裝置各有千秋（表1），將它們的特點(diǎn)融合形成多功能型的心室輔助裝置才能應(yīng)對心衰患者復(fù)雜的臨床情況，對非血液性接觸心室輔助裝置來說，壓力調(diào)控是基礎(chǔ)，將其構(gòu)建成一個(gè)個(gè)體化多功能綜合治療平臺是未來的發(fā)展方向。

2.1 材料、結(jié)構(gòu)及工藝

非血液接觸心室輔助裝置直接植入心臟表面，對材料及工藝要求都非常高。首先，所選材料必須具有良好的生物相容性，才能避免或減少植入后所造成的粘連排斥及炎癥反應(yīng)等，保證裝置的安全性；其次，需要柔韌且輕薄的材料作為貼近心外膜的一面，而外層則需剛性材料，在進(jìn)行壓力調(diào)控時(shí)，內(nèi)層可承受一定壓力范圍的收縮、膨脹，以達(dá)到擠壓心臟的功能，并且能較好地貼合心臟，外層則可維持裝置的基本構(gòu)造，整個(gè)裝置應(yīng)選用輕質(zhì)量材料，避免裝置成為心臟搏動的負(fù)荷，減輕心臟負(fù)擔(dān)；材料還應(yīng)選擇能耐受電流、各種藥物、磁場，且不影響電路、藥物作用，不干擾電流傳遞，信號傳遞的；心室輔助裝置形狀結(jié)構(gòu)各不相同，但基本都與心臟形態(tài)一致，杯狀設(shè)計(jì)占大多數(shù)，能夠提供整體的作用力，使作用于心臟的力更加均勻，但若為單個(gè)空腔，則無法依據(jù)實(shí)際情況細(xì)調(diào)左右心室的作用壓力。若將心室輔助裝置構(gòu)建為一個(gè)精準(zhǔn)化綜合治療平臺，還需進(jìn)行分區(qū)構(gòu)造，需考慮每個(gè)區(qū)域負(fù)責(zé)的生化、藥物、心電等不同功能所需的特殊構(gòu)造，而區(qū)域之間又不會相互影響。

2.2 動力系統(tǒng)

心室輔助裝置的動力系統(tǒng)是核心，無論是氣泵式還是液泵式，都必須攜帶一定氣體或液體并通過壓縮泵將其泵入心室輔助裝置的腔內(nèi)，產(chǎn)生膨脹及收縮。目前實(shí)驗(yàn)室階段的非血液接觸性心室輔助裝置的制動系統(tǒng)體積較大，屬于體外測試型或急性實(shí)驗(yàn)型，直接置于體外，若要進(jìn)一步應(yīng)用于臨床，動力系統(tǒng)不僅要小巧便攜可操控，還要具有生物相容性。此外，心室輔助裝置的動力能源系統(tǒng)的來源及維護(hù)也是需要關(guān)注及研究的方面。

表1 各類非血液接觸式心室輔助裝置之間比較

2.3 監(jiān)測干預(yù)系統(tǒng)

目前數(shù)據(jù)采集的傳感器芯片研究越來越成熟，越來越微型化，未來非血液接觸式心室輔助裝置不僅能監(jiān)測心臟各類參數(shù)，還應(yīng)將參數(shù)實(shí)時(shí)反饋至外界設(shè)備，實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程管理操控，方便醫(yī)務(wù)人員術(shù)后監(jiān)護(hù)干預(yù)，同時(shí)實(shí)現(xiàn)患者的自我管理。

3 結(jié)論

非血液接觸性心室輔助裝置不僅能夠輔助心臟泵血，減少心肌耗氧量，為心臟移植提供了有效的過渡，還可避免血栓、血液感染等風(fēng)險(xiǎn)。隨著患者需求增加，醫(yī)學(xué)、新材料、電子信息工程和力學(xué)等的發(fā)展，未來非血液性心室輔助裝置將不僅局限于壓力性輔助，而趨向于多功能個(gè)體化綜合治療監(jiān)護(hù)平臺的發(fā)展，前景更加廣闊。