聶佳祺，姚秀軍，郭偉，徐志洲，夏杰，王常斌，萬敏

山東省醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)中心 物理室，山東 濟(jì)南 250101

引言

靜脈輸液給藥是一種藥物不經(jīng)任何生物屏障直接進(jìn)入人體血液循環(huán)系統(tǒng)的獨(dú)特給藥方式，在我國(guó)應(yīng)用普遍。在輸液過程中引入的不溶性微粒可成為誘發(fā)心腦血管病、肺栓塞的危害因素，所以微粒污染問題已受到越來越多的關(guān)注[1-3]。而輸液器上藥液過濾器的安裝是防止微粒進(jìn)入人體的有效方法[4-8]，藥液過濾器作為藥液進(jìn)入人體的最終過濾裝置，準(zhǔn)確評(píng)價(jià)其過濾性能就顯得尤為重要。

目前普通輸液器的過濾介質(zhì)標(biāo)稱孔徑一般為15 μm，GB8368-2005[9]對(duì)其過濾性能給出了評(píng)價(jià)方法，即濾除率試驗(yàn)。GB8368-2005中濾除率試驗(yàn)方法是修改采用了ISO8536-4:2004[10]的相關(guān)內(nèi)容。ISO8536-4:2004是使用直徑為（20±1）μm的膠乳粒子懸浮液作為試驗(yàn)液進(jìn)行濾除率試驗(yàn)，這里可能會(huì)產(chǎn)生疑問，為什么要用（20±1）μm膠乳粒子懸浮液去評(píng)價(jià)標(biāo)稱孔徑為15 μm的藥液過濾器。這是由于ISO8536-4:2004采用顯微鏡法對(duì)試驗(yàn)液和濾過液中的全部膠乳粒子進(jìn)行計(jì)數(shù)，而膠乳粒子懸浮液理論上呈正態(tài)分布，這就要求所用膠乳粒子懸浮液的均值粒徑應(yīng)比15 μm大，以保證懸浮液中絕大多數(shù)膠乳粒子的粒徑大于15 μm。ISO8536-4:2004所用的20 μm膠乳粒子懸浮液，其均值粒徑為20 μm，標(biāo)準(zhǔn)偏差為1 μm，則99.7%的膠乳粒子應(yīng)落在17～23 μm范圍內(nèi)，滿足試驗(yàn)要求。

同時(shí)GB8368-2005在原有顯微鏡法的基礎(chǔ)上增加了微粒計(jì)數(shù)器法[11-12]，兩種方法的對(duì)比見表1。選擇微粒計(jì)數(shù)器法進(jìn)行檢測(cè)，可設(shè)置明確的粒徑計(jì)數(shù)范圍，因此在試驗(yàn)液的選擇上可以有更大的自由度。參考YY0286.1-2007[13]中精密藥液過濾器濾除率的試驗(yàn)方法，本文考慮選擇均值粒徑更接近15 μm的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行試驗(yàn)。以均值粒徑17 μm的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)為例，與均值粒徑20 μm的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)相比，其整體粒徑分布更接近15 μm（圖1），用它作為試驗(yàn)液，以期濾除率結(jié)果能更準(zhǔn)確反映藥液過濾器的過濾性能。

表1 顯微鏡法和微粒計(jì)數(shù)器法對(duì)比

圖1 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)粒徑分布示意圖

1 材料與方法

1.1 試驗(yàn)樣品

本文共收集10家國(guó)內(nèi)比較有規(guī)模的廠家生產(chǎn)的一次性使用輸液器作為試驗(yàn)樣品。

1.2 試驗(yàn)儀器

試驗(yàn)所用微粒計(jì)數(shù)器為PMS公司生產(chǎn)的APSS-2000不溶性微粒檢測(cè)儀（光阻法），可實(shí)現(xiàn)粒徑測(cè)量范圍 1.5～125 μm。

1.3 試驗(yàn)方法

1.3.1 試驗(yàn)液制備

分別選用均值粒徑為16、18、20、21 μm的乳膠微粒標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，見表2，配制成粒子濃度為8000個(gè)/100 mL的試驗(yàn)液。

表2 試驗(yàn)用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)基本信息

1.3.2 試驗(yàn)步驟

（1）取100 mL試驗(yàn)液，注入潔凈的計(jì)數(shù)器樣品池中，設(shè)置儀器的粒徑計(jì)數(shù)范圍，對(duì)樣品池內(nèi)試驗(yàn)液中的乳膠粒子計(jì)數(shù)，單次取樣量為10 mL，重復(fù)取樣3次，取平均值（N0）。

（2）取100 mL試驗(yàn)液，使其在1 m靜壓頭下按輸液方向流過藥液過濾器，濾出液流入潔凈的計(jì)數(shù)器樣品池中，設(shè)置儀器的粒徑計(jì)數(shù)范圍，對(duì)樣品池內(nèi)濾過液中的乳膠粒子計(jì)數(shù)，單次取樣量為10 mL，重復(fù)取樣3次，取平均值（N1）。

1.3.3 結(jié)果表示

η：濾除率，%；N0：試驗(yàn)液中測(cè)得的粒子數(shù)，單位為個(gè)每毫升（個(gè)/mL）；N1：濾出液中測(cè)得的粒子數(shù)，單位為個(gè)每毫升（個(gè)/mL）。

2 結(jié)果與討論

2.1 粒徑計(jì)數(shù)范圍的設(shè)置

圖2 不同粒徑計(jì)數(shù)范圍的結(jié)果對(duì)比

由檢測(cè)結(jié)果計(jì)算樣品濾除率，見圖2，可以看到，測(cè)試樣品的濾除率均滿足GB8368-2005中指標(biāo)要求，即濾除率≥80%，考慮到藥液過濾器標(biāo)稱孔徑為15 μm，將粒徑計(jì)數(shù)范圍定為≥15 μm比較合理。

2.2 試驗(yàn)用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的選擇

粒徑計(jì)數(shù)范圍設(shè)置為≥15 μm，對(duì)比不同均值粒徑的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)作為試驗(yàn)液所得的濾除率試驗(yàn)結(jié)果，見圖3?？梢钥吹?，用20 μm標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行試驗(yàn)，則1#～10#樣品的濾除率沒有明顯差異，但用16 μm標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行試驗(yàn)，則能看到明顯差異。雖然用16 μm標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和20 μm標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)配制的試驗(yàn)液濃度均為≥15 μm的乳膠粒子數(shù)約為8000個(gè)/100mL，但是試驗(yàn)液中乳膠粒子的粒徑分布不同，16 μm標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)中95%的膠乳粒子應(yīng)在14.2～18.2 μm范圍內(nèi)，而20 μm標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)中95%的膠乳粒子應(yīng)在19.6～20.5 μm范圍內(nèi)。2#樣品用16 μm標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)試驗(yàn)時(shí)的濾除率明顯低于用20 μm標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)測(cè)試時(shí)的結(jié)果，反映2#樣品的濾膜孔徑分布對(duì)15～18 μm范圍內(nèi)粒子的濾除效果不佳。所以選擇均值粒徑更接近15 μm的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行濾除率試驗(yàn)，有助于差別化地區(qū)分藥液過濾器的過濾性能。

圖3 不同均值粒徑標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的測(cè)試結(jié)果對(duì)比

3 結(jié)論

目前國(guó)內(nèi)普通輸液器的藥液過濾器標(biāo)稱孔徑大多為15 μm，能有效濾除15 μm以上的微粒[14]，甚至有學(xué)者認(rèn)為我國(guó)終端濾器能可靠濾過10 μm以上的微粒[15]，而按照GB8368-2005中濾除率試驗(yàn)可能無法體現(xiàn)藥液過濾器對(duì)粒徑接近15 μm的粒子的過濾效果。本文探討了采用微粒計(jì)數(shù)器法進(jìn)行濾除率試驗(yàn)時(shí)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的選擇，試驗(yàn)結(jié)果表明選擇均值粒徑更接近15 μm的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行濾除率試驗(yàn)，有助于差別化地區(qū)分藥液過濾器的過濾性能。

GB8368-2018[16]已于2018年3月15日發(fā)布，將于2021年4月1日實(shí)施，考慮到可自主選擇顯微鏡法或微粒計(jì)數(shù)器法進(jìn)行濾除率試驗(yàn)，且保證兩種方法為等效方法，故其中關(guān)于濾除率試驗(yàn)方法未做修改，與GB8368-2005相同。