李 彬，劉翠平，鄭曉敏，崔麗梅，嚴(yán)曄華，陳曉燕，陶 靜

(清華大學(xué)附屬北京市垂楊柳醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100022)

近年來，糖尿病患者惡性腫瘤的發(fā)病率逐年升高的現(xiàn)象逐漸引起人們重視。2型糖尿病患者中以消化道腫瘤的發(fā)病率占第一位，其中胰腺癌的發(fā)病率高于非糖尿病患者[1-2]。糖類抗原(CA)199是一種胃腸道腫瘤相關(guān)的糖類抗原，是胰腺癌、直腸結(jié)腸癌、原發(fā)性肝癌、卵巢癌、肺腺癌的主要標(biāo)志物，其中胰腺癌時升高最為明顯，但同時也是非特異性腫瘤相關(guān)抗原，很多良性疾病如急慢性胰腺炎、膽道梗阻、肝硬化、腎功能不全等良性疾病也會導(dǎo)致CA199升高。常有2型糖尿病患者在社區(qū)或體檢時發(fā)現(xiàn)CA199高于正常值上限而懷疑患有消化道腫瘤而進(jìn)行進(jìn)一步檢查。本研究旨在探討影響2型糖尿病患者CA199升高的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 2016年9月至2017年9月本院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者269例，患者均在朝陽區(qū)南部社區(qū)居住3年以上。2型糖尿病的診斷依據(jù)1999年WHO的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：有急慢性胰腺炎病史；胰腺手術(shù)外傷史；合并膽道梗阻、肝硬化、腎功能不全等疾??；既往明確有腫瘤病史，此次入院后經(jīng)消化道超聲、腹部增強(qiáng)CT或胃腸鏡檢查證實(shí)為新發(fā)腫瘤的2型糖尿病患者。入選的269例患者中男136例，女133例。根據(jù)測得CA199的數(shù)值按4分位法將268例患者分為A組，A組70例，男33例，女37例，CA199≤Q1，即CA199為1.0～12.3 U/L；B組64例，其中男35例，女29例，Q112.3～19.2 U/L；C組67例，男33例，女34例，Q219.2～32.0 U/L；D組68例，男35例，女33例，Q332.0～123.2 U/L。

1.2儀器與試劑 血漿葡萄糖采用葡萄糖氧化酶法測定，總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)采用酶法進(jìn)行測定，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)用紫外吸收(UV)法進(jìn)行測定，尿素氮用酶法進(jìn)行測定，肌酐用速率法進(jìn)行測定，上述指標(biāo)檢測均采用PUZS-300全自動生化分析儀、相應(yīng)的試劑、質(zhì)控品及定標(biāo)液。糖化血紅蛋白(HbA1c)采用高效液相親和層析法測定，使用儀器為英國DREW SCIENTFIC公司的糖化血紅蛋白分析儀。CA199采用化學(xué)發(fā)光法測定，使用羅氏E601電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀、羅氏原裝試劑、標(biāo)準(zhǔn)品、質(zhì)控品組成的檢測系統(tǒng)進(jìn)行檢測，正常值范圍為0～37 U/L。

1.3方法 記錄研究對象年齡、性別，測量身高、體質(zhì)量，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)[BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2]；測量腰圍、血壓；研究對象禁食10～12 h，臥位靜脈采血，檢測ALT、TC、TG、HDL-C、LDL-C、尿素氮、肌酐、空腹血糖、空腹C肽、HbA1c水平。進(jìn)食100 g饅頭后測定餐后2 h血糖、餐后2 h C肽。

2 結(jié) 果

2.14組患者呈正態(tài)分布的臨床資料比較 4組患者年齡、BMI、舒張壓、ALT、尿素氮、肌酐、空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹C肽、餐后2 h C肽比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。4組患者腰圍、收縮壓、LDL-C比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.24組患者呈非正態(tài)分布的臨床資料比較 4組患者糖尿病病程、HDL-C比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，4組患者TC、TG、HbA1c的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3CA199與其他觀察指標(biāo)的相關(guān)分析 CA199與TC、TG、LDL-C、HbA1c呈顯著正相關(guān)(P<0.05)。見表3。

表1 4組患者一般情況比較

組別nLDL-C(mmol/L)尿素氮(mmol/L)肌酐(μmol/L)空腹血糖(mmol/L)餐后2 h血糖(mmol/L)空腹C肽(ng/mL)餐后2 h C肽(ng/mL)A組702.82±0.975.8±1.864.0±17.512.4±5.317.1±7.11.40±0.902.94±1.95B組643.27±1.14△5.8±2.668.4±14.813.3±8.118.3±8.21.48±0.723.05±1.64C組673.01±1.185.6±2.257.2±12.314.1±6.918.2±8.21.60±0.692.97±1.33D組683.80±2.13*#△6.2±2.562.5±17.115.1±6.5*22.6±6.3*1.69±0.84.00±2.01F6.0030.6701.6202.0331.8310.2340.713P0.0010.5710.1850.1100.1550.8720.548

注：與A組比較，*P<0.05；與B組比較，#P<0.05；與C組比較，△P<0.05

2.4影響CA199的多因素Logistic回歸分析 以CA199為因變量，以TC、TG、LDL-C、HbA1c為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，顯示HbA1c、TC、TG、LDL-C是影響CA199的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，其中HbA1c的影響可能最大。見表4。

表2 4組患者呈非正態(tài)分布的臨床資料的比較[M(Q1,Q3)]

表3 CA199與觀察指標(biāo)的Pearson相關(guān)分析

表4 影響CA199的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

CA199是一種含黏液成分的大分子糖蛋白，是Lewis抗原的一部分，其結(jié)構(gòu)為唾液酸化的Ⅰ型乳糖系巖藻五糖，是能被人結(jié)腸癌細(xì)胞系SWl6作為免疫原制備的單抗19-9所識別的抗原，可被包括腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞表達(dá)。CA199作為腫瘤的主要標(biāo)志物，其中以胰腺癌發(fā)生時升高最為明顯，其診斷胰腺癌的靈敏度為70%～90%，特異度為68%～91%[1]。CA199除了可作為篩查胰腺癌的特異性標(biāo)志物外，近年來作為糖尿病患者胰腺受損的標(biāo)志物也越來越引起臨床醫(yī)生和研究者的重視。國內(nèi)外橫斷面的研究顯示，2型糖尿病患者的血清CA199的水平明顯高于非糖尿病患者[3-7]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血清CA199大于10.83 U/mL 時，其發(fā)生糖耐量受損的可能性較大；當(dāng)血清CA199大于34.30 U/mL時，84%的糖尿病患者同時伴隨有其他臨床代謝性疾病[8]。本研究相關(guān)分析也顯示血清CA199除了與HbA1c呈正相關(guān)外，與TC、TG、LDL-C均存在顯著正相關(guān)。因此，在2型糖尿病患者中，血清CA199的升高可能與代謝紊亂相關(guān)。

多因素Logistic回歸分析表明2型糖尿病患者的HbA1c、TC、TG和LDL-C是影響血清CA199水平的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HbA1c和TC是影響血清CA199的主要因素。目前鮮有研究明確揭示糖脂代謝水平對血清CA199的影響機(jī)制。有學(xué)者認(rèn)為在高血糖狀態(tài)下，胰腺β細(xì)胞被脂肪細(xì)胞或纖維結(jié)締組織所替代，淀粉樣物質(zhì)沉積于胰島內(nèi)導(dǎo)致細(xì)胞變性壞死，核細(xì)胞內(nèi)的糖蛋白包括CA199大量釋放入血，故血清CA199水平輕度升高[5]。但也有研究認(rèn)為HbA1c的升高反映了慢性葡萄糖毒性，是源于長期血糖控制不佳造成的慢性氧化應(yīng)激的結(jié)果[9]。研究發(fā)現(xiàn)代謝嚴(yán)重紊亂的糖尿病患者，如糖尿病酮癥酸中毒和糖尿病高滲昏迷患者在代謝狀態(tài)改善后其血清CA199明顯下降[10]。在2型糖尿病患者中，這種造成CA199水平輕度升高的針對胰島細(xì)胞的炎性損傷可能是獨(dú)立于胰島內(nèi)分泌功能之外的涉及胰腺外分泌的炎性過程[11]。

最新的研究發(fā)現(xiàn)，與糖尿病相關(guān)的胰腺癌和2型糖尿病相比存在不同的代謝途徑。對于非糖尿病患者胰腺癌的篩查要基于血清代謝組學(xué)和臨床特征，血清CA199檢測可能是有價值的手段[12]。本研究發(fā)現(xiàn)非惡性腫瘤的2型糖尿病患者中HbA1c、TC、TG、LDL-C水平是影響CA199的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。這種血清CA199的輕度升高與非糖尿病患者胰腺癌血清CA199的升高存在本質(zhì)的不同。本研究中血清CA199水平輕度升高可能原因?yàn)樘侵x紊亂造成針對胰島細(xì)胞的炎性損傷。與研究[6]血清CA199水平升高與空腹及餐后2 h C肽呈負(fù)相關(guān)性不同，本研究未發(fā)現(xiàn)血清CA199水平升高與空腹及餐后2 h C肽有相關(guān)性，但隨著血清CA199水平升高空腹C肽有逐漸升高的趨勢。因此，推測本研究中血清CA199水平升高與糖脂代謝紊亂相關(guān)可能是胰島素抵抗的結(jié)果。這種糖脂代謝紊亂針對胰島細(xì)胞的炎性損傷可能是可逆的。在糖脂代謝紊亂被糾正后，血清CA199水平可能會有所下降，而不像非糖尿病患者胰腺癌血清CA199的升高是持續(xù)逐漸升高。在非惡性腫瘤的2型糖尿病患者中，CA199等多種腫瘤標(biāo)志物被證實(shí)確實(shí)有所升高，而這種升高受血糖控制水平及脂代謝水平影響，若CA199等輕度升高，應(yīng)在成功控制代謝指標(biāo)后重新檢測。因此，在2型糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)CA199等腫瘤標(biāo)志物升高應(yīng)該謹(jǐn)慎鑒別[13]。

綜上所述，2型糖尿病患者的血清CA199與糖脂代謝水平有關(guān)。HbA1c及脂代謝水平升高可能是影響2型糖尿病患者血清CA199水平的主要因素。血清CA199升高反映了嚴(yán)重的糖脂代謝紊亂對胰腺的損傷，這種損傷與胰腺癌等惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制是否相關(guān)目前并不明確。2型糖尿病患者血糖及血脂控制水平與CA199的關(guān)系或許反映了糖脂毒性與胰腺外分泌的關(guān)系。血清CA199作為消化道腫瘤標(biāo)志物之一，檢測方便，在社區(qū)及體檢中已經(jīng)廣泛開展，但其在糖尿病患者中輕度升高并不一定是惡性腫瘤的表現(xiàn)，可能還與血糖控制不佳有關(guān)。對于CA199輕度升高的2型糖尿病患者可在血糖控制達(dá)標(biāo)后連續(xù)監(jiān)測CA199，如逐漸下降至正常范圍，則這種升高可能是嚴(yán)重的糖脂代謝紊亂對胰腺的損傷所致。