武云濤，陳艷梅，劉立新，田國祥，姚璐，夏常泉，張薇

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2013年1月～2016年3月于陸軍總醫(yī)院體檢篩查失眠患者和健康人群，失眠組109例，其中男性61例，女性48例，年齡19～60歲，平均（41.7±9.8）歲；健康對照組98例，男性56例，女性42例，年齡21～60歲，平均（42.1±9.5）歲。吸煙比例，失眠組27人，健康組25人，均在北京居住，兩組人群的工作性質(zhì)隨機，兩組患者一般資料相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可進行組間對比。入選人員均簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)健康體檢中心全面體檢，行血、尿、便常規(guī)、生化、血糖、血脂、甲狀腺功能、離子、凝血功能等化驗，心電圖、肝膽脾胰腎膀胱超聲、前列腺超聲（男）、子宮附件乳腺超聲（女）、胸部CT或胸部X線等檢查未發(fā)現(xiàn)異常，年齡在18～60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：如患有下列任一疾病者，腎功能不全、惡性腫瘤、血液病、肝病、高血壓、高血脂、周圍血管疾病、冠心病、糖尿病、腦卒中、慢性支氣管炎、甲狀腺功能疾病、自身免疫性疾病、精神病等疾病，排除近1周內(nèi)因上呼吸道感染或其他服用抗生素的患者。失眠組人員除以上標(biāo)準(zhǔn)外經(jīng)篩選必須符合失眠的診斷，失眠診斷依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計分類》第10版[3]，或美國精神病學(xué)會（APA）在2013制定的美國《美國精神疾病的診斷和統(tǒng)計手冊》（DSM）第5版[4]，及在2014年美國睡眠協(xié)會（AASM）制定的有關(guān)睡眠障礙國際分類（ICSD）第3版[4]。依據(jù)ICSD-3失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)，入選失眠人群必須符合以下條件： ①有以下一種或多種癥狀：入睡困難；難以維持睡眠；早醒；不在規(guī)定時間入睡；在父母或照料者督促下才能入睡；②疲勞或不適感；注意力或記憶受損表現(xiàn)；社會行為受損；情緒障礙，易怒；白天嗜睡；職業(yè)困倦或精力減退；容易犯錯或發(fā)生事故；過度關(guān)注睡眠滿意度；③不是因缺乏睡眠時間和環(huán)境原因所致的失眠。其中短期失眠障礙另需滿足：持續(xù)少于3月；不能被其他睡眠障礙疾病解釋。慢性失眠障礙另需滿足：一周至少出現(xiàn)3次；至少持續(xù)3個月，不能被其他睡眠障礙疾病解釋[4]。④包括口服治療失眠藥物者。

1.3 檢查方法采用血管內(nèi)皮功能監(jiān)測儀Endo PAT2000（以色列，Itamar.公司）進行無創(chuàng)血管內(nèi)皮功能測定。在安靜環(huán)境中，檢測者平臥于檢查床上，平靜呼吸，不與他人交流，不能隨身攜帶金屬類、電子類物件，按以下步驟操作[5]：啟動Endo PAT2000軟件，填寫被檢測者一般信息并保存，綁袖帶，放氣，探針放入手托探針孔中，測量手指放入探針最里端；充氣后將手指放在手托上，使探針懸空，定位環(huán)固定在臨側(cè)手指的根部，用膠帶將導(dǎo)管固定在指尖上；待機，根據(jù)PAT信號進行調(diào)整以使基線穩(wěn)定至出現(xiàn)“Stand By Mode”標(biāo)志，用第一個定時器開始記錄并確?；€數(shù)據(jù)處于穩(wěn)定狀態(tài)至少5 min；向袖帶充氣，當(dāng)袖帶達到目標(biāo)阻斷血壓（200 mmHg）時，重置定時器，阻斷肱動脈血流5 min；阻斷完成后，打開閥門快速給袖帶放氣，并重置時間點擊計時器5 min，當(dāng)計時器紅色指示燈開始閃爍，檢測結(jié)束；取下探頭、膠帶、PAT探針、定位環(huán)和袖帶；點擊文件夾找到測試文件（文件名為患者ID號），完成數(shù)據(jù)分析；查看檢測報告，記錄測量的反應(yīng)性充血指數(shù)（RHI）。RHI≥1.67為血管內(nèi)皮細(xì)胞功能正常。分析比較兩組研究對象的RHI。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法使用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件對研究所得數(shù)據(jù)進行計算，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）的表示，組間對比采用成組t檢驗，計數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較兩組患者在性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、吸煙、血壓、心率、血糖、血脂水平方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）（表1）。

2.2 兩組患者RHI比較健康對照組RHI（2.43±0.18）明顯高于失眠組（1.30±0.56），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（t=41.82，P＜0.01）（表2）。

3 討論

失眠是最常見的睡眠障礙，通常指患者對睡眠時間和（或）質(zhì)量不滿足，影響日間社會功能的一種主觀體驗，失眠表現(xiàn)為入睡困難、睡眠維持障礙、早醒、睡眠質(zhì)量下降和總睡眠時間減少，同時伴有日間功能障礙。睡眠是保證機體各種生理功能正常穩(wěn)定的重要生理現(xiàn)象。

表1 兩組研究對象一般資料比較

表2 兩組研究對象RHI 比較

長期失眠對于正常生活和工作會產(chǎn)生嚴(yán)重的負(fù)面影響。隨著社會的加速發(fā)展，競爭不斷加劇，人們生存壓力不斷加重，不規(guī)律的生活習(xí)慣，睡眠時間的不足，致失眠障礙的發(fā)病率曾逐年上升的趨勢。而急性心腦血管事件發(fā)生仍是人類的一號殺手，近年來急性冠脈事件的發(fā)生年齡前移，年輕人猝死的發(fā)生常有報道。人體循環(huán)系統(tǒng)是一整體，卒中、心肌梗死、缺血性腎病和間歇性跛行等具有共同的病理基礎(chǔ)和惡化通路，即血管內(nèi)皮功能障礙。已有大量研究表明，冠狀動脈急性缺血時血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損嚴(yán)重[6,7]，現(xiàn)已證明血管內(nèi)皮是十分活躍的多功能內(nèi)分泌器官，其合成分泌多種舒縮血管因子、生長因子、炎性介質(zhì)與細(xì)胞因子，參與血管舒縮、生長、凝血與纖溶、炎癥與免疫反應(yīng)、骨骼及造血等多種功能調(diào)節(jié)[8]。血管內(nèi)皮功能障礙是眾多危險因素的始動環(huán)節(jié)，也是相關(guān)疾病發(fā)生的基礎(chǔ)和發(fā)展的催化劑。

因此，預(yù)防和改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能極有可能成為治療心腦血管疾病的新途徑。影響內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷的因素很多，多種理化因素，如尼古丁、各種運動興奮劑、甚至神經(jīng)異常調(diào)控信號均可使內(nèi)皮受損，達到一定程度可致急性內(nèi)皮功能損傷，甚至引發(fā)內(nèi)皮功能休克而猝死。另一方面，若同型半胱氨酸、自由基、糖基化終產(chǎn)物等物質(zhì)水平長期異常，可致慢性內(nèi)皮功能障礙而引發(fā)多種重要疾病，如誘發(fā)動脈粥樣硬化，并全程參與其后續(xù)的斑塊破裂、脫落、血栓形成等嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生發(fā)展。我們在研究冠心病患者與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷的過程中，發(fā)現(xiàn)失眠患者的RHI低于參考值，從而啟示我們開展了失眠患者RHI的檢測。發(fā)現(xiàn)失眠患者RHI低于正常對照組，由此可探討失眠是否損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。

本研究為國內(nèi)領(lǐng)先應(yīng)用Endo PAT2000無創(chuàng)血管內(nèi)皮功能檢測儀對失眠患者血管內(nèi)皮功能進行量化評估，發(fā)現(xiàn)在控制年齡和體質(zhì)指數(shù)并調(diào)整混雜因素后失眠與血管內(nèi)皮功能障礙關(guān)系密切，國內(nèi)外已有很多研究報道抑郁、焦慮情緒與內(nèi)皮功能損傷相關(guān)[9,10]，而失眠是抑郁、焦慮患者最早、最多見的癥狀，失眠障礙的發(fā)生多伴有焦慮、抑郁情緒[11]。下丘腦是睡眠-覺醒周期調(diào)控的關(guān)鍵部位[12,13]，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫-代謝網(wǎng)絡(luò)也參與了睡眠-覺醒的調(diào)節(jié)。許多研究表明神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中很多激素參與了睡眠的調(diào)控[14-17]。失眠可能干擾神經(jīng)傳遞、神經(jīng)遞質(zhì)以及內(nèi)分泌的變化，從而影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。由此我們推論內(nèi)皮功能可能是聯(lián)系失眠、抑郁、焦慮與心腦血管等疾病發(fā)病的機制之一。2011年北大人民醫(yī)院心臟中心使用該套系統(tǒng)進行多項研究，如健康慢性吸煙者吸煙后血管內(nèi)皮功能急性改變，研究選定50名長期吸煙健康男性，吸完煙數(shù)分鐘后立即經(jīng)由EndoPAT設(shè)備檢測內(nèi)皮功能，發(fā)現(xiàn)RHI顯著下降，提示內(nèi)皮功能急性受損，與國外同類研究結(jié)果相符。使用過程中感受到該檢測設(shè)備操作方便快捷、自動化程度較高，檢測具有較強的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性，且費用不高，適宜臨床作為常規(guī)檢測。提示我們要關(guān)注失眠，工作、學(xué)習(xí)和生活應(yīng)激的增加是失眠的外在因素，而患者自身生理和心理上的易感性及其承受能力以及對失眠的錯誤認(rèn)識是內(nèi)在因素，失眠的發(fā)生不是單一因素作用的結(jié)果，而常是工作、學(xué)習(xí)和生活中多方面綜合作用的結(jié)果。盡管失眠病因復(fù)雜多樣，但只要引起注意，及時發(fā)現(xiàn)病因，及時根治，是可以預(yù)防治療的，從而提高工作學(xué)習(xí)生活效率，更主要的是保護內(nèi)皮細(xì)胞功能，及逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，防動脈硬化相關(guān)疾病的形成，對于血管內(nèi)皮功能損傷人員及時查找病因，給予病因治療，可逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮功能損傷，防治動脈硬化的啟動及發(fā)展，防心腦血管事件發(fā)生。

綜上所述，鑒于傳統(tǒng)高危因素對臨床診斷、預(yù)測作用的局限性，血管內(nèi)皮功能紊亂是導(dǎo)致人體多種疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵機制，通過干預(yù)內(nèi)皮功能治療疾病以及通過分析群體血管內(nèi)皮功能水平認(rèn)識疾病，是當(dāng)前我國臨床及科研機構(gòu)應(yīng)大力發(fā)展和開拓的領(lǐng)域。

本研究通過體檢入選失眠患者進行研究發(fā)現(xiàn)失眠與內(nèi)皮功能障礙關(guān)系密切，但失眠受主觀因素影響較多，多數(shù)參加研究人群自評量表填寫內(nèi)容不精準(zhǔn)，研究數(shù)量的受限，需進一步開展前瞻性、大規(guī)模及長期隨訪等臨床研究明確失眠與內(nèi)皮功能損傷的機制及內(nèi)皮功能損傷與血管病變發(fā)生之間的機制，為臨床干預(yù)性研究奠定基礎(chǔ)。