馬光，馬茜茜，王國良，薛永亮，滕偉，惠學(xué)志

隨著介入技術(shù)的廣泛應(yīng)用，含碘造影劑的廣泛應(yīng)用，造影劑腎病已經(jīng)成為嚴(yán)重的臨床問題。造影劑腎病已經(jīng)成為醫(yī)院獲得性急性腎損傷的第三大原因[1]。造影劑腎病是指介入操作后72 h內(nèi)發(fā)生的急性腎功能損傷，血清肌酐的絕對(duì)值升高44 μmol/L或比基礎(chǔ)值上升25%，同時(shí)排除其他導(dǎo)致腎功能損傷的原因[2,3]。但是造影劑腎病的病理生理機(jī)制還不是十分清楚。造影劑腎病是含碘造影劑造成的急性腎功能損傷。造影劑腎病的高危因素包括：糖尿病、心力衰竭、年齡大于25歲、高血壓、低血壓、性別、高滲造影劑、造影劑的用量以及慢性腎臟疾病[4,5]。造影劑腎病的發(fā)生會(huì)延長住院時(shí)間及提高醫(yī)療費(fèi)用，增加住院率及長期病死率[6,7]。如何防治在介入診療過程中引起的造影劑腎病是介入醫(yī)師當(dāng)前待解決的問題。尼可地爾是治療急性冠脈綜合征的常用藥物之一，是有獨(dú)特雙重作用機(jī)制的抗心絞痛的藥物，它一方面含有硝酸鹽側(cè)鏈，因而具有硝酸酯類擴(kuò)血管作用，另一方面ATP敏感的K+通道開放作用。尼可地爾通過作用于離子通道發(fā)揮藥物性預(yù)適應(yīng)作用以及缺血或再灌注導(dǎo)致的心肌損傷的心臟保護(hù)作用[8]。缺血預(yù)處理可以有效預(yù)防腎功能不全患者的造影劑腎病的發(fā)生率[8]。本文旨在研究在腎功能不全患者應(yīng)用造影劑前是否應(yīng)用尼可地爾的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，以評(píng)價(jià)尼可地爾預(yù)處理對(duì)腎功能不全患者應(yīng)用造影劑后的腎臟保護(hù)效應(yīng)。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），發(fā)表形式不限，語種為英文或是中文；②研究對(duì)象是腎功能不全患者擇期行冠脈造影或冠脈支架植入術(shù)的患者，其種族、國籍、病程不限；③干預(yù)措施為試驗(yàn)組采用在介入操作之前應(yīng)用尼可地爾的預(yù)處理治療，對(duì)照組則應(yīng)用安慰劑處理，其他干預(yù)措施在兩組間一致；④結(jié)局指標(biāo)定義為介入操作后72 h內(nèi)造影劑腎病的發(fā)生率，介入操作前后肌酐、肌酐清除率、胱抑素C水平以及長期隨訪中的心血管不良反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②非中、英文文獻(xiàn)；③原始研究數(shù)據(jù)無法提取且聯(lián)系作者后仍無法獲取者；④研究未描述相關(guān)的患者特征（如性別、年齡）；⑤非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)如回顧性研究等。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略計(jì)算機(jī)檢索Pub Med、The Cochrane Library（2017年4期）、WanFang Data、CBM和CNKI數(shù)據(jù)庫，查找腎功能不全患者行介入操作前應(yīng)用尼可地爾的RCT，檢索時(shí)限均從建庫至2017年4月。此外，手工檢索相關(guān)論文，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采取主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，英文檢索詞包括：contrast、radiocontrast、contrast medium、contrast media、contrast dye、radiocontrast media、radiocontrast medium、contrast agent、renal insufficiency、renal failure、nephropathies、nephritis、nephropathy、nephrotoxic、contrast-induced nephropathy、contrast-associated nephropathy、nicorandil。中文檢索詞包括：尼可地爾、腎功能不全、造影劑、造影劑腎病。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。

框1 PubMed檢索策略

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并交叉核對(duì)，如遇分歧，則討論解決或交由第三位研究者裁決，缺乏的資料盡量與原作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀摘要和全文，以確定最終是否納入。資料提取內(nèi)容主要包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發(fā)表雜志及時(shí)間等；②研究設(shè)計(jì)類型及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素；③研究對(duì)象的基本特征，包括納入例數(shù)、年齡等；④干預(yù)措施的具體細(xì)節(jié)；⑤所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測(cè)量數(shù)據(jù)。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)由2名評(píng)價(jià)員按照Cochrane手冊(cè)針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。包括：①隨機(jī)分配方法；②隱藏分組；③對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測(cè)量者和評(píng)價(jià)者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性：包括干預(yù)前基線水平測(cè)量值和干預(yù)后效應(yīng)參數(shù)值、失訪/退出情況（失訪率是否≤10%），以及是否對(duì)失訪原因做以說明，是否對(duì)失訪進(jìn)行了意向性（ITT）分析；⑤選擇性報(bào)告研究結(jié)果：對(duì)于陰性結(jié)果、安全性問題（死亡等不良事件）是否進(jìn)行報(bào)道；⑥其他偏倚來源：包括試驗(yàn)早停、基線不平衡等。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料用率差（RD）為效應(yīng)指標(biāo)，由于本研究中肌酐的單位分別為mg/dl和mg/ml兩種類型，故采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)指標(biāo)。各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%可信區(qū)間（CI）。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)（檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.1），并結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。對(duì)有明顯的臨床異質(zhì)性的研究進(jìn)行亞組分析或敏感性分析，或只行描述性分析。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢獲得有關(guān)尼可地爾和造影劑腎病的文獻(xiàn)13篇，經(jīng)剔重合閱讀文題和摘要進(jìn)行篩選后，對(duì)剩余的7篇文獻(xiàn)閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，最終納入4個(gè)RCT[9-12]，共709例患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)納入研究的基本特征見表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.3.1 造影劑腎病發(fā)生率共納入4個(gè)RCT[9-122]，709例患者。尼可地爾組與對(duì)照組試驗(yàn)前肌酐清除率（eGFR＜60 ml/min/1.73 m2）、胱抑素C（女性＞0.87 mg/L或男性＞0.95 mg/L）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組患者合并高血壓、糖尿病無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，未提供患者基礎(chǔ)腎功能不全的原因及是否合并慢性腎疾病。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，尼可地爾組的術(shù)后48 h或72 h造影劑腎病發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（RR=0.36，95%CI：0.22～0.60），且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0001），Meta分析結(jié)果見圖2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征（尼可地爾組/對(duì)照組）

表2 納入RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.3.2 術(shù)后24 h、48 h及72 h肌酐的變化肌酐水平共納入4個(gè)RCT[9-12]，709例患者。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)后24 h尼可地爾預(yù)處理組的肌酐水平低與對(duì)照組（SMD=-3.79，95%CI：-7.34～-0.25），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.04），Meta分析結(jié)果見圖3。術(shù)后48 h尼可地爾預(yù)處理組的肌酐水平較對(duì)照組有下降趨勢(shì)（SMD=-2.23，95%CI：-4.49～0.03），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.05）Meta分析結(jié)果見圖3。術(shù)后72 h尼可地爾預(yù)處理組的肌酐水平較對(duì)照組有下降趨勢(shì)（SMD=-0.13，95%CI：-1.02～0.76），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.77），Meta分析結(jié)果見圖3。

2.3.3 術(shù)后24 h、48 h及72 h肌酐清除率的變化 肌酐清除率共納入3個(gè)RCT[9-11]，560例患者。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)后24 h的肌酐清除率的下降尼可地爾預(yù)處理組較對(duì)照組有減少趨勢(shì)（SMD=1.91，95%CI：-2.15～5.97），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.36），Meta分析結(jié)果見圖4。術(shù)后48 h的肌酐清除率的下降尼可地爾預(yù)處理組較對(duì)照組有減少趨勢(shì)（SMD=5.01，95%CI：-5.87～15.89），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.37），Meta分析結(jié)果見圖4。術(shù)后72 h的肌酐清除率的下降尼可地爾預(yù)處理組較對(duì)照組有減少趨勢(shì)（SMD=0.06，95%CI：-0.30～0.42），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.74），Meta分析結(jié)果見圖4。

圖2 尼可地爾減少腎功能不全患者介入術(shù)造影劑腎病

圖3 尼可地爾組和對(duì)照組24 h、48 h、72 h肌酐水平的比較

圖4 尼可地爾組和對(duì)照組24 h、48 h、72 h肌酐清除率的比較

2.3.4 術(shù)后24 h及48 h胱抑素-C的變化胱抑素C水平共納入3個(gè)RCT[9,11,12]，581例患者。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示，術(shù)后24 h尼可地爾預(yù)處理組的胱抑素C水平顯著低于與對(duì)照組（SMD=-1.56，95%CI：-1.77～-1.36），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.05），Meta分析結(jié)果見圖5。術(shù)后48 h尼可地爾預(yù)處理組的胱抑素C水平顯著低于與對(duì)照組（SMD=-0.40，95%CI：-0.59～-0.20），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001），Meta分析結(jié)果見圖5。

圖5 尼可地爾組和對(duì)照組24h、48h胱抑素C的比較

3 討論

隨著造影劑的廣泛應(yīng)用，造影劑腎病的發(fā)病率也明顯的升高。造影劑腎病的病理生理機(jī)制還不是十分清楚，目前認(rèn)為主要機(jī)制為血流動(dòng)力學(xué)改變、氧化應(yīng)激及直接的細(xì)胞毒性相關(guān)[5,13-15]。尼可地爾具有硝酸酯類作用的K+-ATP離子通道開放劑，因此在臨床上將尼可地爾廣泛用于治療冠心病。腎臟是富含血管的器官和心臟的部分特點(diǎn)一致。尼可地爾可通過升高一氧化氮（NO）來減輕腎血管收縮引起的腎功能損傷，也可通過作用于線粒體的離子通道減少氧化自由基對(duì)腎臟的損傷[11,12,16]。尼可地爾可以通過改善腎臟血流和模擬缺血預(yù)處理來對(duì)腎臟產(chǎn)生保護(hù)效應(yīng)。

本次Meta分析結(jié)果顯示，尼可地爾預(yù)處理能明顯降低腎功能不全患者術(shù)后造影劑腎病的發(fā)病率。術(shù)后24 h、48 h及72 h的肌酐、腎小球?yàn)V過率，尼可地爾組高于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但術(shù)后24 h及48 h的胱抑素C，尼可地爾組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。胱抑素C是近年來發(fā)現(xiàn)的反應(yīng)腎功能的一個(gè)較好的指標(biāo)[17]。胱抑素C屬半胱胺酸蛋白酶抑制劑家族，在生理PH值下帶正電荷，分子量較小，濃度主要由GFR決定，不受性別、年齡、肌肉活動(dòng)、營養(yǎng)等因素影響，幾乎全部能被腎小球?yàn)V過；而且全部被近曲腎小管重吸收并降解，不被腎小管分泌，通常情況尿中濃度很低。結(jié)果提示尼可地爾預(yù)處理可以減少腎功能不全患者造影劑腎病的發(fā)生率。但各研究的肌酐、肌酐清除率、胱抑素C結(jié)果存在較大異質(zhì)性，造成異質(zhì)性的主要可能是應(yīng)用尼可地爾的劑量和給藥途徑、腎功能水平、造影劑種類和劑量、慢性腎疾病等因素有關(guān)[4,5]。異質(zhì)性也可能是患者年齡不同，是否合并糖尿病等所致。

Meta分析有局限性：①納入4篇文獻(xiàn)，但每篇文獻(xiàn)都有其局限性；②應(yīng)用尼可地爾預(yù)處理沒有統(tǒng)一的劑量、給藥途徑、術(shù)前或術(shù)后的用藥時(shí)間；③雖然納入文獻(xiàn)是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但是分配隱藏和盲法沒有完全描述，可能存在選擇偏倚。

此Meta分析關(guān)注應(yīng)用造影劑后24 h、48 h、72 h肌酐、肌酐清除率、胱抑素C水平的變化及造影劑腎病的發(fā)病率。造影劑腎病的危險(xiǎn)因素是患者的是基礎(chǔ)腎功能。因?yàn)榧{入研究的患者均為腎功能不全患者，除了本身因?yàn)闅q月消磨導(dǎo)致腎功能降低外，其對(duì)造影劑的不良影響的抵抗能力也不同于年輕人；納入患者是否合并有腎臟疾病并未提及。研究發(fā)現(xiàn)[18]，初始eGFR在45～60 ml/min/1.73 m2的患者造影劑腎病的發(fā)病率與健康人群相比無明顯升高，初始eGFR＜45 ml/min/1.73 m2的患者造影劑腎病發(fā)病率為10.9%。腎衰竭患者清除造影劑能力減弱，使造影劑對(duì)腎組織的毒性作用炎癥反應(yīng)氧化應(yīng)激等效應(yīng)加重，導(dǎo)致造影劑腎病的發(fā)病率升高。雖然納入患者都是eGFR＜60 ml/min/1.73 m2或是胱抑素升高作為腎功能不全的標(biāo)準(zhǔn)，但沒有將患者腎功能不全的程度進(jìn)一步分組。4項(xiàng)研究中有一項(xiàng)沒有行水化處理[11]?，F(xiàn)在研究已經(jīng)確定造影或者其他可能損害腎臟功能的治療（例如化療）期間，進(jìn)行充分地水化處理是預(yù)防或者減少腎功能損害的有效方法；此外，該研究納入的都是嚴(yán)重冠脈病變行冠脈介入診斷、治療的病例，原發(fā)疾病本身就會(huì)對(duì)腎臟功能產(chǎn)生不良影響。加之同樣發(fā)病機(jī)理的血管病變也會(huì)在導(dǎo)致冠脈病變的同時(shí)，對(duì)腎臟產(chǎn)生嚴(yán)重的不良影響。有文章報(bào)道了尼可地爾預(yù)處理可以改善術(shù)后1月的腎功能[9]，需要更多的試驗(yàn)證實(shí)尼可地爾對(duì)遠(yuǎn)期腎功能的改善。納入研究的以造影劑腎病的發(fā)病率為主要結(jié)局。造影劑腎病的定義為：即造影劑使用后發(fā)生急性腎功能損害，并排除了其他腎臟損害因素，血肌酐升高基礎(chǔ)值的25%或44 μmol/L以上。但是納入研究的造影劑腎病的發(fā)生率分別應(yīng)用術(shù)后48 h或術(shù)后72 h只有1篇文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)后1個(gè)月主要不良副反應(yīng)如透析或死亡的發(fā)生率[11]，沒有足夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。

尼可地爾預(yù)處理可以減少腎功能不全患者應(yīng)用造影劑后造影劑腎病的發(fā)生率 。因?yàn)榧{入文獻(xiàn)的數(shù)量較少和文獻(xiàn)的質(zhì)量，結(jié)論需要更多的文獻(xiàn)支持。需要研究應(yīng)用尼可地爾的方案如劑量、給藥方和應(yīng)用的時(shí)機(jī)等。尼可地爾預(yù)處理不僅具有短期收益，還能改善患者的長期預(yù)后，但這些收益需開展更多研究進(jìn)一步驗(yàn)證。