賀海蓉，田國祥，任曉東，冀彬，曾憲濤，呂軍

隨機(jī)分組是進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）的重要環(huán)節(jié)，是指每個(gè)受試對象被分配到各組的機(jī)會(huì)相等。其作用主要體現(xiàn)在能夠避免主觀因素對實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成的影響；平衡實(shí)驗(yàn)組和對照組已知和未知的混雜因素，從而提高兩組的可比性，避免造成偏倚，使研究結(jié)論更加可靠[1]。隨機(jī)分組的原則是醫(yī)生和患者不能事先知道或決定患者將分配到哪一組接受治療；醫(yī)生和患者都不能從一個(gè)患者已經(jīng)進(jìn)入的組別推測出下一個(gè)患者將分配到哪一組。即做到隨機(jī)隱匿[2]。隨機(jī)隱匿就要求產(chǎn)生隨機(jī)分配序列和確定受試對象合格性的研究人員不是一個(gè)人；產(chǎn)生和保存隨機(jī)分配序列的人員最好不是參與試驗(yàn)的人員[3]。

常用的隨機(jī)分組的方法有簡單隨機(jī)法、區(qū)組隨機(jī)法和分層隨機(jī)法。簡單隨機(jī)化是真正的隨機(jī)化，樣本量很大時(shí)可保證比較組間除處理因素外其他非處理因素的均衡，但是當(dāng)樣本量較小時(shí)，會(huì)出現(xiàn)組間總例數(shù)和組間影響預(yù)后因素分布的不均衡。區(qū)組隨機(jī)化是指將所有受試者按進(jìn)入試驗(yàn)的時(shí)間順序劃為N個(gè)區(qū)組，在每個(gè)區(qū)組內(nèi)進(jìn)行完全隨機(jī)化。區(qū)組長度一般是組數(shù)的偶數(shù)倍。分層隨機(jī)化是將總體按某種特征劃分為N個(gè)層，在每層內(nèi)進(jìn)行完全隨機(jī)分組[4]。多中心臨床試驗(yàn)通常將中心作為分層因素。隨機(jī)化常借助計(jì)算機(jī)產(chǎn)生，利用EXCEL或SPSS產(chǎn)生隨機(jī)化的操作簡單，應(yīng)用較多。

REDCap中置入了隨機(jī)化模塊，可以實(shí)現(xiàn)三種常用的隨機(jī)分組的方法。其獨(dú)有的權(quán)限分配功能有助于分配隱匿的實(shí)施。本研究主要介紹REDCap聯(lián)合EXCEL實(shí)現(xiàn)隨機(jī)化的操作方法。

1 項(xiàng)目和材料簡介

1.1 建立項(xiàng)目一般隨機(jī)對照試驗(yàn)需要進(jìn)行隨機(jī)化操作，所以在建立項(xiàng)目時(shí)，項(xiàng)目類型應(yīng)選擇“Clinical research study or trial”。建立項(xiàng)目的具體方法和注意事項(xiàng)參考本研究團(tuán)隊(duì)已發(fā)表的REDCap系列文獻(xiàn)“如何利用REDCap數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)病例報(bào)告表的設(shè)計(jì)”[5]。建立好的項(xiàng)目見圖1。

1.2 建立CRF表隨機(jī)對照研究CRF表的數(shù)據(jù)采集工具中應(yīng)該有隨機(jī)化的信息。如進(jìn)行某藥物與安慰劑的療效比較時(shí)，隨機(jī)化信息應(yīng)包括藥物名稱和劑量（圖2）。其他的建立方法與一般研究的方法相同，可參考本研究團(tuán)隊(duì)已發(fā)表的REDCap系列文獻(xiàn)“如何利用REDCap數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)病例報(bào)告表的設(shè)計(jì)”[5]。

圖2 CRF表中的隨機(jī)化信息

1.3 創(chuàng)建數(shù)據(jù)訪問組在多中心臨床研究中，往往需要在每個(gè)中心實(shí)現(xiàn)隨機(jī)，這時(shí)需建立好數(shù)據(jù)訪問組。建立方法參考本研究團(tuán)隊(duì)已發(fā)表的REDCap系列文獻(xiàn)“REDCap實(shí)現(xiàn)多中心研究數(shù)據(jù)管理的方法”[6]。本文假定賀海蓉為牽頭單位數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)人員、劉哲為牽頭單位（First Affiliated Hospital）的數(shù)據(jù)錄入人員、高凡、呂軍為別分中心醫(yī)院（Second Affiliated Hospital 、Third Affiliated Hospital）的數(shù)據(jù)錄入人員，建立好的數(shù)據(jù)訪問組如圖3所示。

2 REDCap實(shí)現(xiàn)隨機(jī)化的流程

REDCap中的隨機(jī)化功能允許用戶創(chuàng)建個(gè)性化分配列表，該列表將來可查找隨機(jī)分組的信息。隨機(jī)化設(shè)置分為3個(gè)步驟，在步驟1中，用戶將設(shè)置隨機(jī)化模塊及其所有參數(shù)，步驟2將提供示例，說明如何設(shè)置隨機(jī)分配表，步驟3為上傳隨機(jī)分配表。需要注意的是，隨機(jī)化模塊不會(huì)自動(dòng)創(chuàng)建隨機(jī)分配表，隨機(jī)分配表必須應(yīng)用其他軟件（例如SAS，Stata，R，Excel）產(chǎn)生，且一般由項(xiàng)目組的統(tǒng)計(jì)師產(chǎn)生。上傳的隨機(jī)分配表可用作查詢患者隨機(jī)入組的信息。應(yīng)用Excel進(jìn)行隨機(jī)化的操作方法較簡單，本文以此為例。

圖3 數(shù)據(jù)訪問組的創(chuàng)建頁面

2.1 進(jìn)入隨機(jī)化模塊隨機(jī)化模塊將幫助用戶在項(xiàng)目中實(shí)施已定義好的隨機(jī)化模型，使用戶可以對項(xiàng)目中的受試者實(shí)施隨機(jī)化分配。具體操作方法：點(diǎn)擊項(xiàng)目主頁“Enable optional modules and customizations”下“Randomization module”前的“Enable”，允許該項(xiàng)目使用隨機(jī)化模塊。隨后點(diǎn)擊“Set up a randomization model”下的“Set up randomization”前往生成隨機(jī)序列的頁面。

2.2 設(shè)置隨機(jī)化模塊這一步將允許用戶定義將要實(shí)施的隨機(jī)化模型及其所有參數(shù)，其中包括定義分層（如果實(shí)行分層隨機(jī)）以及每個(gè)中心（多中心研究使用）。例如，本研究根據(jù)每個(gè)中心進(jìn)行分層實(shí)現(xiàn)隨機(jī)分組，將患者分配不同的藥物，則具體操作為“B)Randomize by group/site”下選擇第一個(gè)“Use Data Access Groups to designate each group/site”?！癈)Choose your randomization field”下拉框選擇“drug”。注意，分中心信息應(yīng)在“Data Access Group”中設(shè)置好；干預(yù)方式應(yīng)是CRF表中的分類變量。如果根據(jù)其他因素分層，如年齡，則分層因素也應(yīng)是CRF表的分類變量。最后點(diǎn)擊“Save randomization model”保存隨機(jī)化模塊。設(shè)置好的隨機(jī)化模塊如圖4所示。

2.3 創(chuàng)建隨機(jī)分配表隨機(jī)化主頁的“STEP 2:Download template allocation tables (as Excel/CSV files)”是要求用戶創(chuàng)建隨機(jī)分配表。該步驟下方列出了一些模板，用戶可以下載這些文件以獲得關(guān)于如何構(gòu)建自己的隨機(jī)表的一般知識。但建議用戶不必使用這些模板，而是將其作為示例或基準(zhǔn)來創(chuàng)建自己的隨機(jī)分配表，本次我們下載“Example#1（basic）”作為模板。模板中給出了隨機(jī)化模型中使用的字段的所有原始編碼值，注意，不要修改模板中的說明信息。

圖4 隨機(jī)化模塊的設(shè)置界面

在多中心臨床試驗(yàn)中，一般要計(jì)算樣本量，且會(huì)根據(jù)每個(gè)中心的實(shí)際情況計(jì)劃擬錄入的受試者人數(shù)。在使用EXCEL進(jìn)行隨機(jī)分組時(shí)，考慮到受試者失訪和退出的情況，應(yīng)建立足夠的隨機(jī)數(shù)字（一般要比每個(gè)中心的計(jì)劃樣本量多25%以上）。在本例中，計(jì)劃從每個(gè)分中心收集8個(gè)受試者，從主中心收集10個(gè)受試者，則在建立EXCEL隨機(jī)分配表時(shí)，計(jì)劃每個(gè)分中心產(chǎn)生12個(gè)隨機(jī)數(shù)字，主中心產(chǎn)生16個(gè)隨機(jī)數(shù)字，共40個(gè)隨機(jī)數(shù)字。

利用EXCEL建立隨機(jī)分配表的操作方法是：建立四列，第一列為“Record ID”，輸入1-40，第二列為“Group”（中心），輸入12行1（第一個(gè)分中心），12行2（第二個(gè)分中心），16行3（主中心），第三列為“random number”，通過“RAND（）”公式產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，將第三列產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字粘貼到第四列（只復(fù)制數(shù)字）并命名為“random number2”。然后，先用第二列排序，再用第四列隨機(jī)數(shù)字排序。隨后建立第五列“random drug”，即隨機(jī)分組。由于本例是根據(jù)中心分層，且為1:1隨機(jī)，所以，在第五列中，以A、B代表不同的干預(yù)方式，每個(gè)中心1:1輸入A，B（即每個(gè)分中心分別輸入6個(gè)A，6個(gè)B；主中心輸入8個(gè)A，8個(gè)B），最后根據(jù)第一列“record”排序即可完成隨機(jī)分組，生成的隨機(jī)分組信息（圖5）。

利用外部的軟件生成隨機(jī)分組信息后，需要將隨機(jī)分組的信息粘貼到下載好的模板中。在本例中，隨機(jī)分組的信息包括兩列（Example#1（basic）中可見），即“drug”和“redcap_data_access_group”。因此，我們將圖4中的“random drug”和“group”列的信息分別粘貼到模板1中的“drug”列和 “redcap_data_access_group”列，注意不要修改模板中的列名，也不要隨意增刪列。隨后將A、B分別替換為1、2（REDCap中對藥物的賦值），將“redcap_data_access_group”中的1、2、3分別替換為9、12、13（模板中對相應(yīng)分中心的賦值）?；谀０褰⒌碾S機(jī)分組的信息見圖6。

圖5 利用EXCEL生成的隨機(jī)分配信息

2.4 上傳隨機(jī)分配表根據(jù)模板中規(guī)定的格式制定好隨機(jī)分配表后，即可上傳CSV格式的隨機(jī)分配表，即“STEP 3: Upload your allocation table(CSV file)”。上傳前應(yīng)注意該項(xiàng)目所處的狀態(tài)，在對應(yīng)的狀態(tài)下上傳文件，需要注意的是，在DEVELOPMENT狀態(tài)下的項(xiàng)目，上傳隨機(jī)分配表后依然可以修改，一旦項(xiàng)目處于PRODUCTION狀態(tài)，上傳的分配表將被鎖定且不可修改。

圖6 根據(jù)模板設(shè)置好的隨機(jī)分配信息

圖7 隨機(jī)分配表的上傳界面

處于PRODUCTION狀態(tài)的項(xiàng)目在執(zhí)行過程中，如果遇到特殊情況，需要增加受試者時(shí)，REDCap管理員（超級用戶）可在項(xiàng)目執(zhí)行過程中上傳更多的隨機(jī)分配信息。具體操作是根據(jù)2.3描述的方法建立另外一個(gè)隨機(jī)分配表，然后點(diǎn)擊“Upload more allocations? (super users only)”，選擇建立的第二個(gè)隨機(jī)分配表，上傳（圖6）。此時(shí)，二次上傳的隨機(jī)分配信息不會(huì)替換原有的分配表格，而只會(huì)在第一個(gè)表格的基礎(chǔ)上添加隨機(jī)信息，從而增加更多的分配。用戶可通過圖7中的“Download table”查看隨機(jī)分配表，此時(shí)分配表中不再有任何說明信息。

2.5 隨機(jī)化的實(shí)施當(dāng)上傳完隨機(jī)分配表之后，相當(dāng)于已經(jīng)將隨機(jī)分組的信息嵌套入該課題中。使用REDCap錄入受試者時(shí)，分組信息應(yīng)為一個(gè)單獨(dú)的數(shù)據(jù)采集工具，本例中此數(shù)據(jù)采集工具命名為“Randomization”（圖2），這樣便可通過編輯用戶權(quán)限實(shí)現(xiàn)對隨機(jī)分組的管理，也可實(shí)現(xiàn)隨機(jī)隱匿。權(quán)限分配的操作方法可參考本研究團(tuán)隊(duì)已發(fā)表的REDCap系列文獻(xiàn)“多中心臨床數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)REDCap權(quán)限設(shè)置與管理”[7]。

本文假定賀海蓉為牽頭單位數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)人員，由于其不是該課題租的成員，不參與研究對象的納入，因此可以由其創(chuàng)建隨機(jī)分配表并執(zhí)行隨機(jī)化。具體操作：在REDCap的“User Right”界面，對賀海蓉的權(quán)限進(jìn)行分配，賦予其“Randomization”的權(quán)限，并賦予其進(jìn)入“Data Entry Rights”下“Randomization”數(shù)據(jù)采集工具的權(quán)限。賀海蓉的權(quán)限分配如圖8所示。

由于本例是根據(jù)分中心進(jìn)行分層隨機(jī)，因此在實(shí)際REDCap應(yīng)用中，每個(gè)分中心應(yīng)設(shè)立單獨(dú)的隨機(jī)分組的人員，具體操作是賦予此人進(jìn)入“Data Entry Rights”下“Randomization”數(shù)據(jù)采集工具的權(quán)限。由于分中心的REDCap用戶只能查看本中心的受試者，因此每個(gè)分中心可以根據(jù)主中心生成的隨機(jī)分配表在本單位執(zhí)行隨機(jī)化。

擁有進(jìn)入數(shù)據(jù)采集工具“Randomization”（圖2）權(quán)限的用戶在進(jìn)行隨機(jī)分組時(shí)的操作是：進(jìn)入受試者的數(shù)據(jù)錄入界面，點(diǎn)擊圖9中的Randomize即可顯示該受試者所在的分組。

3 討論

隨機(jī)化是隨機(jī)對照試驗(yàn)的基本原則。隨機(jī)對照試驗(yàn)報(bào)告的強(qiáng)化標(biāo)準(zhǔn)聲明CONSORT要求對臨床試驗(yàn)隨機(jī)化詳細(xì)描述隨機(jī)方法[8]。而隨機(jī)化實(shí)施需做到隨即隱匿，有研究發(fā)現(xiàn)未隱藏分配方案或分配方案隱藏不完善的試驗(yàn)，常夸大治療效果的30%～41%[9]。REDCap作為免費(fèi)的非商業(yè)化的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，在進(jìn)行臨床試驗(yàn)隨機(jī)化方面也有自己的優(yōu)勢，通過將外部產(chǎn)生的隨機(jī)分組信息置入到REDCap系統(tǒng)，幫助用戶輕松實(shí)現(xiàn)隨機(jī)分組，其權(quán)限分配功能又能幫助臨床試驗(yàn)課題實(shí)現(xiàn)分配隱匿，操作方便，可控性強(qiáng)。

圖8 實(shí)施隨機(jī)化的人員的權(quán)限分配界面

圖9 實(shí)施隨機(jī)化的人員執(zhí)行隨機(jī)分組操作的界面

本文主要介紹了使用REDCap實(shí)現(xiàn)隨機(jī)化的具體操作。實(shí)際應(yīng)用中需要注意以下幾點(diǎn)：①隨機(jī)化模塊的設(shè)置可根據(jù)課題的實(shí)際情況進(jìn)行，若只進(jìn)行簡單的隨機(jī)分組，則隨機(jī)化模塊設(shè)置界面下的“A)Use stratified rendomization”和“B)Randomize by Group/site?”可均不選擇，直接在“C)Choose your randomization field”下選擇隨機(jī)項(xiàng)目即可，其中A)和B）的選擇項(xiàng)均是數(shù)據(jù)采集工具中的分類變量，應(yīng)在CRF表中提前設(shè)置好。②外部隨機(jī)分配表的生成不受軟件的限制，用戶可根據(jù)自身情況選擇合適的軟件生成，需要注意的是，REDCap系統(tǒng)只識別CSV格式的隨機(jī)分配表；隨機(jī)分配表中的分層變量、干預(yù)方式的賦值應(yīng)與CRF表中的賦值一致；與隨機(jī)化相關(guān)的變量在隨機(jī)分配表中的列名應(yīng)與模板文件中一致。最好的操作方法是按照本文中所舉的例子進(jìn)行實(shí)施，在外部建好隨機(jī)分配表后，將模板文件中所需的隨機(jī)分組信息粘貼入模板文件，隨后根據(jù)模板文件中關(guān)于賦值的說明進(jìn)行數(shù)值的替換。③基于模板文件建立的隨機(jī)分配表應(yīng)妥善保存，以便后續(xù)對隨機(jī)分配信息的查證。④項(xiàng)目負(fù)責(zé)人應(yīng)妥善分配項(xiàng)目組成員的權(quán)限，實(shí)施隨機(jī)化和隨機(jī)分組的權(quán)限只能分配給與課題無關(guān)的單個(gè)人員。⑤由于只有超級用戶（一般是單位的REDCap管理員）有二次添加隨機(jī)信息表的權(quán)限，我們建議課題成員創(chuàng)建隨機(jī)分配表時(shí)應(yīng)創(chuàng)建足夠多的隨機(jī)數(shù)字，避免二次添加。