李璇璇， 湯有才， 李元梟， 殷雪翠

小兒消化不良性腹瀉是兒科常見的消化系統(tǒng)疾病，是由多種病因引起的消化道功能紊亂[1]，以腹瀉、腹脹、大便次數(shù)增多、食欲不振、水樣便、有消化物或奶瓣等為主要臨床癥狀，部分患兒病程較長，且恢復(fù)較慢[2]。而長期腹瀉和嘔吐癥狀常導(dǎo)致水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，嚴(yán)重者甚至?xí)l(fā)生低鉀血癥、代謝性酸中毒等[3]，從而引發(fā)各種營養(yǎng)性疾病及其他疾病，對小兒的生長發(fā)育、智力及身心健康有嚴(yán)重的影響[2]。小兒消化不良性腹瀉首要發(fā)病原因是喂養(yǎng)不當(dāng)，當(dāng)喂養(yǎng)不定，飲食量不當(dāng)，突然改變食物品種，過早喂給大量淀粉類或脂肪類食品等都會引起小兒消化不良性腹瀉，其次是嬰幼兒胃腸道功能發(fā)育尚未成熟、消化酶活性低、機(jī)體抵抗力較差等原因[4]。小于5歲患兒的腹瀉發(fā)生率為20.3%，其中消化不良性腹瀉的發(fā)生率占40%左右[5]。因小兒自身抵抗力較差，一旦發(fā)現(xiàn)有消化不良性腹瀉，必須立即采取控制措施，減輕對胃腸道的影響[6]，對于小兒消化不良性腹瀉尚未提及明確的治療方案，目前主要采取平衡酸堿度及水電解質(zhì)的藥物進(jìn)行對癥支持治療，但效果并不滿意。布拉酵母菌為真菌類微生態(tài)制劑，并不屬于腸道原籍菌。有研究數(shù)據(jù)顯示，布拉酵母菌的含菌量是目前國內(nèi)細(xì)菌類微生態(tài)制劑含菌量的10倍，甚至千倍，更有利于補(bǔ)充和修復(fù)人體正常菌群，恢復(fù)腸道微生態(tài)屏障[7]。本研究擬采用系統(tǒng)評價(jià)方法，對已發(fā)表布拉酵母菌治療小兒消化不良性腹瀉的有效性進(jìn)行全面分析和評價(jià)，為其在臨床合理安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 小兒腹瀉的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國腹瀉病診斷治療方案》[8]或《兒科學(xué)》[9]，且符合下列消化不良性腹瀉診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)患兒大便存在消化物或奶瓣，大便性狀較稀或水樣便；(2)患兒大便次數(shù)明顯增多；(3)患兒經(jīng)過大便常規(guī)檢查、隱血檢查、輪狀病毒抗體檢查以及乳糖檢查，結(jié)果顯示正常，排除細(xì)菌或病毒感染；(4)患兒不存在消化性潰瘍以及息肉等疾病。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 國內(nèi)外公開發(fā)表的所有針對布拉酵母菌治療小兒消化不良性腹瀉療效的隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(2)數(shù)據(jù)無法提取或合并的文獻(xiàn)。

1.4 干預(yù)措施 治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以布拉酵母菌治療，對照組僅常規(guī)治療。

1.5 結(jié)局指標(biāo) 有效率、退熱時(shí)間、嘔吐緩解時(shí)間、腹痛緩解時(shí)間、大便次數(shù)恢復(fù)正常時(shí)間、大便性狀恢復(fù)正常時(shí)間、脫水糾正時(shí)間及不良反應(yīng)。

1.6 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trial、CNKI全文數(shù)據(jù)庫、VIP和WanFang Data等數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)限均從建庫至2018年3月20日公開發(fā)表的布拉酵母菌治療小兒消化不良性腹瀉的隨機(jī)對照試驗(yàn)。英文檢索詞“Saccharomyces boulardii”；“Dyspepsia diarrhea”，中文檢索詞“布拉酵母菌”；“消化不良性腹瀉”，包括主題詞和自由詞檢索。

1.7 文獻(xiàn)篩選及資料提取 文獻(xiàn)篩選由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行，然后將檢索文獻(xiàn)對比，如遇分歧，由第三方裁定是否納入。提取資料內(nèi)容包括：第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、干預(yù)措施、對照措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.8 質(zhì)量評價(jià) 納入隨機(jī)對照試驗(yàn)的質(zhì)量評價(jià)，采用Cochrane Reviewer＇s Handbook中的隨機(jī)對照試驗(yàn)質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)：(1)是否采用隨機(jī)對照試驗(yàn)，是否描述隨機(jī)分組方法；(2)是否做到分配隱藏；(3)是否采用盲法；(4)結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；(5)有無選擇性報(bào)告結(jié)果；(6)有無其他偏倚來源。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用由Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMen 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。主要統(tǒng)計(jì)過程包括異質(zhì)性檢驗(yàn)、Meta分析、漏斗圖分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(odds ratio，OR)，計(jì)量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD)為效應(yīng)量，區(qū)間估計(jì)采用95%的置信區(qū)間(confidence interval，CI)，對于測量指標(biāo)單位不同的隨機(jī)對照試驗(yàn)，使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)以消除量綱的影響。用χ2檢驗(yàn)確定異質(zhì)性，當(dāng)P≥0.10，I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)P≤0.10，I2≥50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用漏斗圖觀察Meta分析是否存在發(fā)表偏倚。并進(jìn)行敏感性分析，判斷結(jié)果是否穩(wěn)定可靠。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)59篇，英文文獻(xiàn)8篇，中文文獻(xiàn)51篇。閱讀文獻(xiàn)題目和摘要后，剔除37篇不符合標(biāo)準(zhǔn)及重復(fù)文獻(xiàn)。然后查找全文和質(zhì)量評價(jià)后進(jìn)一步剔除不符合的文獻(xiàn)10篇，最終納入12篇文獻(xiàn)。

2.2 納入研究的基本特征 納入12篇文獻(xiàn)，患兒總例數(shù)1 198例，治療組600例，對照組598例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的一般特征

注：測量指標(biāo)：①有效率；②腹瀉緩解時(shí)間；③退熱時(shí)間；④嘔吐緩解時(shí)間；⑤腹痛緩解時(shí)間；⑥大便次數(shù)恢復(fù)正常；⑦大便性狀恢復(fù)時(shí)間；⑧脫水糾正時(shí)間。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價(jià) 納入12篇文獻(xiàn)[10-21]均提及為隨機(jī)，6項(xiàng)[10，13，15-18]描述具體方法，其中4篇[13，16-18]為隨機(jī)數(shù)字表法分組，1篇[10]按入院順序隨機(jī)分組，1篇[15]以抽簽方式分組。12篇文獻(xiàn)均未描述盲法、分配隱藏、其他偏倚來源，均無選擇報(bào)告結(jié)果、結(jié)果數(shù)據(jù)均完整。

2.4 Meta分析的結(jié)果

2.4.1 有效率 納入12篇[10-16]文獻(xiàn)，共1 198例患兒。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果提示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=5.35，95%CI(3.55，8.09)，P<0.000 01；見圖1]。

圖1 布拉酵母菌治療小兒消化不良性腹瀉有效率的Meta分析

2.4.2 退熱時(shí)間 共納入7項(xiàng)[11，13-14，16-18，20]隨機(jī)對照試驗(yàn)，848例患兒。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果提示兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.50，95%CI(-1.40，0.40)，P=0.28；見圖2]。

圖2 退熱時(shí)間對比的Meta分析

2.4.3 腹瀉緩解時(shí)間 共納入5篇[10-11，13，15，18]文獻(xiàn)，594例患兒。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果提示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-2.57，95%CI(-4.22，-0.92)，P=0.002；見圖3]。

圖3 腹瀉緩解時(shí)間對比的Meta分析

2.4.4 嘔吐緩解時(shí)間 共納入7項(xiàng)[11，13-14，16-18，20]隨機(jī)對照試驗(yàn)，848例患兒。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果提示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.07，95%CI(-1.62，-0.52)，P=0.000 1；見圖4]。

圖4 嘔吐緩解時(shí)間的Meta分析

2.4.5 腹痛緩解時(shí)間 共納入2項(xiàng)[11，13]隨機(jī)對照試驗(yàn)，348例患兒。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果提示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.88，95%CI(-1.11，-0.64)，P<0.000 01；見圖5]。

圖5 腹痛緩解時(shí)間的Meta分析

2.4.6 大便次數(shù)恢復(fù)時(shí)間 共納入4項(xiàng)[14，16-17，20]隨機(jī)對照試驗(yàn)，412例患兒。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果提示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.37，95%CI(-1.69，-0.91)，P<0.000 01；見圖6]。

2.4.7 大便性狀恢復(fù)時(shí)間 共納入4項(xiàng)[14，16-17，20]隨機(jī)對照試驗(yàn)，412例患兒。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果提示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.60，95%CI(-2.00，-1.20)，P<0.000 01；見圖7]。

2.4.8 脫水糾正時(shí)間 共納入4項(xiàng)[14，16-17，20]隨機(jī)對照試驗(yàn)，412例患兒。固定效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果提示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.60，95%CI(-0.72，-0.48)，P<0.000 01；見圖8]。

圖6 大便次數(shù)恢復(fù)正常時(shí)間對比的Meta分析

圖7 大便性狀恢復(fù)時(shí)間對比的Meta分析

圖8 脫水糾正時(shí)間的Meta分析

2.4.9 安全性分析 1項(xiàng)研究[11]報(bào)道了治療過程中治療組3例患兒出現(xiàn)口干舌燥情況，對照組1例患兒出現(xiàn)皮疹。

2.4.10 敏感性分析 逐一刪除這些指標(biāo)的研究后重新合成數(shù)據(jù)，在退熱時(shí)間上當(dāng)刪除喻新鋒[18]結(jié)果后，異質(zhì)性由99%降至69%；在大便次數(shù)恢復(fù)正常時(shí)間上，當(dāng)刪除劉江濤[14]結(jié)果后，異質(zhì)性由81%降至42%；在大便性狀恢復(fù)正常時(shí)間上，當(dāng)刪除孟秀榮[17]結(jié)果后，異質(zhì)性由59%降至0%；這些異質(zhì)性可能來源于治療療程，藥物劑量以及納入病例數(shù)。余指標(biāo)研究結(jié)果并未發(fā)生改變，表明其結(jié)果穩(wěn)定性好。

2.4.11 發(fā)表偏倚評價(jià) 基于有效率這一結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，納入的各項(xiàng)研究均落在95%置信區(qū)間，提示研究間不存在異質(zhì)性。見圖9。漏斗圖基本上呈對稱的倒置漏斗圖，提示存在發(fā)表偏倚的可能性小。

3 討論

腹瀉病仍是目前世界公認(rèn)的衛(wèi)生難題。在我國，小兒腹瀉是僅次于呼吸道感染的第二位常見疾病，它是由多種病因引起的一種以腹瀉為主的臨床綜合征，常見發(fā)生于2歲以下的兒童[22]。由于嬰幼兒生長發(fā)育快，所需營養(yǎng)和能量相對較多，而消化系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟，胃酸和消化酶少，酶活性低，不能適應(yīng)食物質(zhì)和量的較大變化，所以容易導(dǎo)致小兒消化功能紊亂。張琳等[23]對急性腹瀉患兒腸道菌群的微生態(tài)變化研究提示：腹瀉可致腸道菌群紊亂，而菌群紊亂又可誘發(fā)加重腹瀉，增加腸道對致病菌的易感性，如此便形成惡性循環(huán)，嚴(yán)重威脅患兒的生命健康。而腸道微生物制劑有利于恢復(fù)腸道正常菌群的生態(tài)平衡，抑制病原菌對腸道黏膜的定植和侵襲，從而改善因腸道菌群失調(diào)而引起的腹瀉癥狀。近年來，益生菌制劑已經(jīng)在小兒腹瀉方面取得了良好的療效，在臨床上也得到了廣泛應(yīng)用[11]。布拉酵母菌是臨床常用的真菌類非致病性微生態(tài)制劑，可抑制微生物的生長繁殖，避免致病菌侵襲黏膜上皮細(xì)胞，可促進(jìn)短肽蛋白的釋放，對部分細(xì)菌毒素進(jìn)行鈍化及中和、抑制炎癥反應(yīng)[24]，并能補(bǔ)充和修復(fù)腸道正常菌群，從而緩解腹瀉癥狀。

圖9 兩組患者臨床有效率比較漏斗圖

本研究中Meta分析結(jié)果顯示，就療效而言，應(yīng)用布拉酵母菌的有效率均高于常規(guī)治療患兒。相比常規(guī)治療，小兒使用布拉酵母菌可顯著縮短腹瀉、腹痛、嘔吐緩解時(shí)間、大便次數(shù)和性狀恢復(fù)正常時(shí)間以及脫水糾正時(shí)間，但不能緩解退熱時(shí)間?？刹糠志徑饣純杭覍俳?jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)，降低病死率。從安全的角度分析，納入研究中對不良事件的報(bào)道少，且程度均為輕度，提示安全性尚可。

本研究納入的12項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，樣本量達(dá)1 198例，但仍存在以下不足：(1)總體樣本量仍較少。(2)各項(xiàng)研究雖均提及隨機(jī)分組，但部分研究未提及隨機(jī)分組方法，且均未描述盲法及分配隱藏，可能存在一定的選擇性偏倚和實(shí)施性偏倚。因此，本Meta分析納入研究的整體質(zhì)量不理想。(3)雖然漏斗圖基本上對稱，提示無明顯發(fā)表偏倚，但敏感性分析提示納入退熱時(shí)間組喻新鋒[18]結(jié)果異質(zhì)性大，納入大便次數(shù)恢復(fù)正常時(shí)間組，劉江濤[14]結(jié)果異質(zhì)性大，納入大便性狀恢復(fù)正常時(shí)間組，孟秀榮[17]結(jié)果異質(zhì)性大。這些異質(zhì)性可能來源于患兒情緒、飲食、治療療程，藥物劑量以及納入病例數(shù)。其余結(jié)果異質(zhì)性良好，研究結(jié)果可信度高。(4)本文納入的研究基本上都是在其他藥物的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用布拉酵母菌。因此布拉酵母菌與這些藥物是協(xié)同作用還是拮抗作用以及單獨(dú)使用布拉酵母菌和其他藥物比較的療效如何，仍需要開展相關(guān)研究進(jìn)一步進(jìn)行研究。

綜上所述，布拉酵母菌在小兒消化不良性腹瀉治療中表現(xiàn)出較好的療效和一定的安全性，可防止病情進(jìn)一步發(fā)展，并可縮短腹瀉、腹痛、嘔吐緩解時(shí)間，大便次數(shù)和性狀恢復(fù)正常時(shí)間以及脫水糾正時(shí)間，但不能緩解退熱時(shí)間。本次研究也存在一定的局限性，未來的研究應(yīng)注重展開大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)。