牛鳳岐，朱承綱*，王 鵬,張 迪，程 洋

(1.中國科學(xué)院聲學(xué)研究所超聲技術(shù)中心，北京 100190；2.北京大學(xué)第三醫(yī)院體檢中心, 北京 100191)

隨著社會的老齡化，診斷骨質(zhì)疏松和預(yù)報(bào)骨折風(fēng)險(xiǎn)日益成為公眾、尤其是老年人群重點(diǎn)關(guān)注的問題，相關(guān)醫(yī)療器械的研發(fā)制造、臨床應(yīng)用和法治監(jiān)管也因此成為熱點(diǎn)之一。目前已有多種產(chǎn)品用于臨床診斷、篩查骨質(zhì)疾患，其中普及程度最高的分別是雙能X線吸收儀(dual energy X-ray absorptionmetry， DXA)和定量超聲(quantitative ultrasound， QUS)測骨儀器。WHO已制定DXA診斷絕經(jīng)后白種女性骨質(zhì)疏松的分類界線。QUS具有原理更科學(xué)、價(jià)格更低、輕巧便攜和無電離輻射的優(yōu)點(diǎn)，已被用于群體篩查和診斷。從20世紀(jì)80年代骨骼QUS儀器問世至今，其研發(fā)、制造和臨床應(yīng)用已經(jīng)歷30余年，然而由于各種原因，國內(nèi)外、尤其是國內(nèi)學(xué)者，對其產(chǎn)品名稱、檢測參數(shù)、派生參數(shù)、聲學(xué)特性參數(shù)與骨礦密度(bone mineral density， BMD)的相關(guān)性，骨質(zhì)疏松和骨折的物理本質(zhì)、性能表征及檢驗(yàn)等方面均存在著嚴(yán)重的誤讀，且這些誤讀均存在于基本概念、基本原理層面，已經(jīng)妨礙其科學(xué)、健康發(fā)展。本文特予指出，以期與界內(nèi)人士交流。

1 產(chǎn)品名稱

醫(yī)療器械是直接涉及公眾身體健康和生命安全的特殊商品和用品。為確保其被準(zhǔn)確識別和正確使用，國家《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》第二十六條規(guī)定：“醫(yī)療器械應(yīng)當(dāng)使用通用名稱”?！夺t(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》第三條規(guī)定：“醫(yī)療器械通用名稱應(yīng)當(dāng)……科學(xué)、明確，與產(chǎn)品的真實(shí)屬性相一致。”

對于QUS測骨儀器，美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration, FDA)文件21CFR-1180條款規(guī)定的通用名稱是“bone sonometer”，即“骨骼超聲測量儀”或“超聲測骨儀”，其定義是“向人體內(nèi)發(fā)射超聲能量，測量骨骼的聲學(xué)特性，以指示其健康狀況和骨折風(fēng)險(xiǎn)的儀器”。而對DXA之類產(chǎn)品，同一文件1170條款規(guī)定的通用名稱是“bone densitometer”，即“骨密度儀”，其定義是“為了醫(yī)學(xué)目的，以X線或伽馬射線透過骨及毗鄰組織，測量骨礦密度或骨礦含量的儀器”。QUS測骨儀器既不測量也不導(dǎo)出BMD，故稱為“超聲骨密度儀”顯然有悖于國家有關(guān)規(guī)定和國際共識。依據(jù)QUS儀器的物理原理，稱之為“超聲骨強(qiáng)度儀”比較適宜。

2 骨質(zhì)疏松、骨折及其物理實(shí)質(zhì)

為了廓清骨質(zhì)疏松的臨床界定，美國國家骨質(zhì)疏松基金會、美國國家衛(wèi)生學(xué)會、歐洲骨質(zhì)疏松及骨病基金會共同發(fā)起、舉辦了兩次“發(fā)展共識研討會”。1991年度研討會提出了骨質(zhì)疏松的定義，1993年小作改動(dòng)，會議一致同意的表述是：“以低骨(質(zhì))量和骨組織微結(jié)構(gòu)退化為特征，并繼發(fā)骨脆性加重和易導(dǎo)致骨折的一種全身性骨骼疾病。”骨折，即骨骼所受外力超過其機(jī)械強(qiáng)度導(dǎo)致局部或整體斷裂的現(xiàn)象。骨質(zhì)疏松與骨折的關(guān)系，在于其使骨骼機(jī)械強(qiáng)度降低，本質(zhì)上是一個(gè)力學(xué)問題。

3 DXA的測量參數(shù)和WHO的骨質(zhì)疏松診斷“標(biāo)準(zhǔn)”

3.1 DXA的測量參數(shù) DXA儀器測量的參數(shù)為BMD，即骨礦面積密度，單位為g/cm2?！肮堑V”即骨骼中所含的羥基磷酸鈣。

3.2 WHO的骨質(zhì)疏松診斷“標(biāo)準(zhǔn)” 1994年，WHO邀請16名骨質(zhì)疏松領(lǐng)域國際著名專家組成了“研究小組”，并推薦了一個(gè)基于指定水平的BMD，為專門針對絕經(jīng)后白種女性人群的骨質(zhì)疏松診斷分類標(biāo)準(zhǔn)。具體方法為：收集年輕(20～39歲)、健康白種女性的BMD數(shù)據(jù)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)處理獲得其平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)，存入數(shù)據(jù)庫；在臨床診斷中，首先以受檢者的檢測結(jié)果減去庫存統(tǒng)計(jì)平均值，然后以差值除以SD值，所得之商稱為T指數(shù)。表1為基于T指數(shù)的骨質(zhì)狀況分類。

表1 WHO的白種女性骨質(zhì)疏松診斷分類標(biāo)準(zhǔn)

但WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)未考慮骨骼微結(jié)構(gòu)因素，對構(gòu)成也僅考慮了無機(jī)相，與骨質(zhì)疏松定義嚴(yán)重錯(cuò)位。此外，WHO研究小組提出的僅為一組按照T指數(shù)劃分骨骼健康狀況的界線，并非適用于任何種族、民族、性別人群和檢查部位的“標(biāo)準(zhǔn)”，更不是“金標(biāo)準(zhǔn)”。鑒于僅據(jù)BMD值的診斷“標(biāo)準(zhǔn)”的缺陷，WHO于2008年公布了骨折風(fēng)險(xiǎn)評估工具(fracture risk assessment tool， FRAX)，可用于預(yù)報(bào)10年內(nèi)發(fā)生髖骨骨折和其他部位骨質(zhì)疏松性骨折的概率。

4 QUS的測量參數(shù)、派生參數(shù)及與BMD的相關(guān)性

現(xiàn)今流行的QUS儀器按照測量部位和骨骼材質(zhì)分為兩種。一種是以足跟為耦合部位，以典型松質(zhì)骨——跟骨為測量對象的機(jī)型，可簡稱為松質(zhì)骨機(jī)，并有濕式(水耦合)和干式(耦合墊+耦合劑耦合)之分，以干式居多；另一種是以前臂、小腿為耦合部位，以典型皮質(zhì)骨——橈骨、脛骨為測量對象的機(jī)型，可簡稱為皮質(zhì)骨機(jī)。其中，部分松質(zhì)骨機(jī)僅測聲速，部分僅測寬帶超聲衰減(broadband ultrasonic attenuation, BUA)，部分二者均測；而皮質(zhì)骨機(jī)僅測聲速。

4.1 關(guān)于聲速

4.1.1 松質(zhì)骨機(jī)所測聲速 雖然松質(zhì)骨機(jī)臨床篩查、診斷骨質(zhì)疏松均針對跟骨，但由于現(xiàn)行產(chǎn)品多不具備軟組織修正功能，實(shí)際得出的聲速、BUA均包含整個(gè)足跟，并不符合經(jīng)典定義；特別是濕式機(jī)型，將足跟厚度假設(shè)為固定值，偏差更大。此外，跟骨屬于負(fù)頻散媒質(zhì)，而QUS儀器普遍采用尖脈沖，并以接收信號包絡(luò)峰值計(jì)時(shí)，故測得的均為群速，而不是常見的相速。

4.1.2 皮質(zhì)骨機(jī)所測聲速 皮質(zhì)骨機(jī)一律采用發(fā)射、接收一體式探頭。發(fā)射聲束斜向進(jìn)入長骨外覆軟組織，繼而進(jìn)入長骨皮質(zhì)層，利用臨界角原理使縱波沿長骨軸向傳播，然后由與發(fā)射換能器斜向?qū)ΨQ安裝的接收換能器接收，測得的是首先到達(dá)信號速度。當(dāng)皮質(zhì)層厚度大于測量頻率(通常為1.25 MHz)下1個(gè)波長時(shí)，得到的是長骨軸向縱波聲速，但具體數(shù)值將因計(jì)時(shí)標(biāo)記(閾值、最大值、過零點(diǎn))不同而異，也不同于經(jīng)典定義。

4.2 BUA

4.2.1 BUA概念的原形 利用跟骨的聲衰減參數(shù)評估骨質(zhì)疏松，是英國Hull大學(xué)Langton于1984年提出[1]。其立論的基本依據(jù)為200～600 kHz頻段，跟骨聲衰減系數(shù)與頻率成近似直線正比關(guān)系，即α(f)=α0f，α0稱為聲衰減系數(shù)斜率，單位為dB/(cm·MHz)，即原指的BUA[1]。

4.2.2 產(chǎn)業(yè)-醫(yī)學(xué)界所作的簡化改造 Langton的發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)造很快被醫(yī)療器械制造商、臨床醫(yī)師接受和采用，但被加以重要改動(dòng)，即不再將跟骨的聲衰減量除以厚度，于是“聲衰減系數(shù)斜率”變成了“聲衰減斜率”，單位為dB/MHz，而將BUA除以跟骨厚度所得結(jié)果稱為歸一化BUA(nBUA)，實(shí)質(zhì)是回到聲衰減系數(shù)斜率。

4.2.3 Langton論著中的問題 Langton是BUA概念的創(chuàng)立者，但其有些工作值得商榷，有些甚至存在錯(cuò)訛，如：①利用松質(zhì)骨機(jī)測量跟骨聲衰減系數(shù)的計(jì)算程序，應(yīng)該是發(fā)射-接收換能器之間未插足跟時(shí)的接收信號幅度譜減去插有足跟時(shí)的幅度譜，得到插入損失譜，從中減去軟組織-跟骨之間兩個(gè)界面的反射損失之后，再除以跟骨厚度，但Langton的相關(guān)著述中均寫成了先以插入損失譜除以跟骨厚度，然后以商值減去反射損失，概念和量綱均錯(cuò)[2-3]；②1984年文章中給出的在體跟骨數(shù)據(jù)，聲衰減與頻率關(guān)系直線并不經(jīng)過坐標(biāo)系原點(diǎn)，與文中論述及BUA原始定義相矛盾[1]；③該文中[1]提出將跟骨聲學(xué)特性參數(shù)與BMD相關(guān)聯(lián)，雖在其之后的著述中指出了這一認(rèn)知錯(cuò)誤[2]，但并未著力糾正，以致誤導(dǎo)至今；④Langton曾稱，“松質(zhì)骨的超聲衰減與力學(xué)特性之間尚未確立理論關(guān)系”[2]，但事實(shí)上早已見于相關(guān)論著[4-7]。

4.3 QUS儀器的派生參數(shù)及聲學(xué)量與BMD的相關(guān)性

4.3.1媒質(zhì)聲學(xué)特性與力學(xué)特性參數(shù)之間關(guān)系的經(jīng)典理論 如前所述，骨折是一個(gè)典型的材料力學(xué)問題。描述材料力學(xué)特性的最重要參數(shù)是彈性模量和機(jī)械強(qiáng)度。機(jī)械強(qiáng)度的測量是破壞性過程，不可能在人體實(shí)施；而在缺乏平整界面和硬軟組織混雜的人體上也難以測量彈性模量。依據(jù)經(jīng)典力學(xué)和經(jīng)典聲學(xué)理論，彈性模量等于媒質(zhì)質(zhì)量密度與聲速二次方的乘積。在考慮和測量骨骼聲衰減參數(shù)的情況下，聲速和模量都變成復(fù)數(shù)[4-7]。因此，在尚無法測量和估算骨骼質(zhì)量密度的條件下，只要測得已知頻率時(shí)的相速和衰減系數(shù)，即可利用復(fù)數(shù)聲速建立數(shù)據(jù)庫，據(jù)以施行骨質(zhì)疏松臨床診斷。

4.3.2 骨骼聲速、衰減參數(shù)與BMD的相關(guān)性 Langton于1999年的述評[3]中明確指出：“雖然骨質(zhì)疏松是由復(fù)雜、至今不完全明確的一系列生理和生物化學(xué)過程導(dǎo)致，但臨床表現(xiàn)(骨折和形變)則為純力學(xué)問題”“當(dāng)今普遍一致的認(rèn)識是，超聲和DXA測量的是骨骼的不同方面，不要指望二者之間呈高度相關(guān)，簡單的線性回歸不是將兩種模式聯(lián)系起來的合適辦法，對于由BUA預(yù)報(bào)BMD的做法未獲成功不必驚奇。”美國骨質(zhì)疏松學(xué)會2001年發(fā)布的“定量超聲用于骨質(zhì)疏松處置的立場聲明”中明確指出：“QUS不直接測量骨礦含量或密度，不能用于診斷目前依照骨礦含量或BMD界定的骨質(zhì)疏松癥”。因此，在QUS儀器測得聲速、衰減參數(shù)之后，還要與DXA所測BMD相關(guān)、靠攏，依據(jù)相關(guān)系數(shù)高低確認(rèn)其可信度的思路與做法有悖邏輯。

4.3.3 松質(zhì)骨機(jī)現(xiàn)行產(chǎn)品的派生參數(shù) DXA是以測得受檢者BMD與庫存數(shù)據(jù)比較之后得出診斷結(jié)論。而松質(zhì)骨機(jī)現(xiàn)行產(chǎn)品的做法分為三種：①僅測聲速或僅測BUA的機(jī)型，多利用所測參數(shù)建立數(shù)據(jù)庫，并用于臨床篩查、診斷；②大部分聲速和BUA均測的機(jī)型系將二者線性相加，拼湊為“勁度指數(shù)”或“定量超聲指數(shù)”，利用這些“指數(shù)”建立數(shù)據(jù)庫和實(shí)施臨床篩查、診斷[8]；③個(gè)別聲速和BUA均測的機(jī)型雖也將二者線性相加，但拼湊出來的是“等效骨礦密度”，并利用后者建立數(shù)據(jù)庫和實(shí)施臨床篩查、診斷[9]。這些完全脫離骨質(zhì)疏松、骨折問題的力學(xué)屬性，違背“同種、同量綱參數(shù)才能相加”的基本認(rèn)知，甚至為向BMD靠攏而拼湊數(shù)據(jù)的做法，嚴(yán)重影響了QUS儀器的科學(xué)性。

5 產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)化和質(zhì)量檢測

QUS儀器屬于超聲診斷設(shè)備，應(yīng)制定相應(yīng)的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)。其中，安全性方面已有通用和專用標(biāo)準(zhǔn)；性能方面，一個(gè)是準(zhǔn)確度，另一個(gè)是重復(fù)性或稱精密度、變異系數(shù)。鑒于國內(nèi)外現(xiàn)行產(chǎn)品的水平，國內(nèi)有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中尚未規(guī)定準(zhǔn)確度，而僅對重復(fù)性和線性提出了要求。產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)和臨床使用中的校驗(yàn)手段，針對松質(zhì)骨者為性能適當(dāng)?shù)木郯滨ハ鹉z長方塊，針對皮質(zhì)骨者為有機(jī)玻璃或銅制長方條，雖常被稱為“體模(phantom)”，但因這些材料尚達(dá)不到超聲仿骨水平，其準(zhǔn)確名稱應(yīng)是“試件(test object)”。